PPM1H phosphatase counteracts LRRK2 signaling by selectively dephosphorylating Rab proteins
PPM1H phosphatase counteracts LRRK2 signaling by selectively dephosphorylating Rab proteins
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PPM1H 磷酸酶通过选择性去磷酸化 Rab 蛋白来抵消 LRRK2 信号传导
DOI：
10.1101/711176
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发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Berndsen K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Berndsen K
激活LRRK 2蛋白激酶的突变导致帕金森病。LRRK 2磷酸化Rab GTP酶的一个子集，其开关-II基序控制与效应物的相互作用。所有人类蛋白磷酸酶的siRNA筛选揭示了一种研究不足的蛋白磷酸酶PPM 1H通过特异性地使Rab蛋白去磷酸化来抵消LRRK 2信号传导。在人A549细胞中，PPM 1H基因敲除增加内源性Rab磷酸化并抑制Rab去磷酸化。PPM 1H的过表达抑制LRRK 2介导的Rab磷酸化。在生化研究中，PPM 1H也能有效地直接去磷酸化Rab 8A。“底物捕获”PPM 1H突变体（Asp 288 Ala）以高亲和力结合内源性LRRK 2磷酸化Rab蛋白，从而阻断加入LRRK 2抑制剂后观察到的去磷酸化。PPM 1H定位于高尔基体，其敲除抑制初级纤毛形成，类似于致病性LRRK 2。因此，PPM 1H通过控制Rab蛋白的去磷酸化而充当LRRK 2信号传导的关键调节剂。PPM 1H活性增强剂可以为预防或治疗帕金森病提供新的治疗方法。
Mutations that activate LRRK2 protein kinase cause Parkinson’s disease. LRRK2 phosphorylates a subset of Rab GTPases within their Switch-II motif controlling interaction with effectors. An siRNA screen of all human protein phosphatases revealed that a poorly studied protein phosphatase, PPM1H, counteracts LRRK2 signaling by specifically dephosphorylating Rab proteins. PPM1H knockout increased endogenous Rab phosphorylation and inhibited Rab dephosphorylation in human A549 cells. Overexpression of PPM1H suppressed LRRK2-mediated Rab phosphorylation. PPM1H also efficiently and directly dephosphorylated Rab8A in biochemical studies. A “substrate-trapping” PPM1H mutant (Asp288Ala) binds with high affinity to endogenous, LRRK2-phosphorylated Rab proteins, thereby blocking dephosphorylation seen upon addition of LRRK2 inhibitors. PPM1H is localized to the Golgi and its knockdown suppresses primary cilia formation, similar to pathogenic LRRK2. Thus, PPM1H acts as a key modulator of LRRK2 signaling by controlling dephosphorylation of Rab proteins. PPM1H activity enhancers could offer a new therapeutic approach to prevent or treat Parkinson’s disease.
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发表时间：
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O. Martini
DOI：
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通讯作者：
Singleton, Andrew B.