Glucose and weight control in mice with a designed ghrelin O-acyltransferase inhibitor.
Glucose and weight control in mice with a designed ghrelin O-acyltransferase inhibitor.
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具有设计的生长素蛋白O-酰基转移酶抑制剂的小鼠中的葡萄糖和体重控制。
DOI：
10.1126/science.1196154
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发表时间：
2010-12-17
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Cole PA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Barnett BP;Hwang Y;Taylor MS;Kirchner H;Pfluger PT;Bernard V;Lin YY;Bowers EM;Mukherjee C;Song WJ;Longo PA;Leahy DJ;Hussain MA;Tschöp MH;Boeke JD;Cole PA
胃饥饿素是一种胃肽类激素，可刺激脊椎动物体重增加。胃饥饿素的生物学活性需要该肽在丝氨酸3位进行辛酰化，这是一种不寻常的翻译后修饰，由胃饥饿素O -酰基转移酶（GOAT）催化。在此，我们描述了GO - CoA - Tat的设计、合成及特性，它是一种基于肽的双底物类似物，可拮抗GOAT。GO - CoA - Tat在体外、培养细胞以及小鼠体内均能有效抑制GOAT。对野生型小鼠腹腔注射GO - CoA - Tat可改善葡萄糖耐量并减少体重增加，但在胃饥饿素缺乏的小鼠中则无此效果，这支持了其有益的代谢效应是特异性地由于抑制GOAT所致这一概念。除了作为研究胃饥饿素作用的工具外，GO - CoA - Tat可能有助于为代谢性疾病中针对GOAT的临床靶向治疗铺平道路。
Ghrelin is a gastric peptide hormone that stimulates weight gain in vertebrates. The biological activities of ghrelin require octanoylation of the peptide on Ser3, an unusual post-translational modification that is catalyzed by the enzyme ghrelin O-acyltransferase (GOAT). Here, we describe the design, synthesis, and characterization of GO-CoA-Tat, a peptide-based bisubstrate analog that antagonizes GOAT. GO-CoA-Tat potently inhibits GOAT in vitro, in cultured cells, and in mice. Intraperitoneal administration of GO-CoA-Tat improves glucose tolerance and reduces weight gain in wild-type mice but not in ghrelin-deficient mice, supporting the concept that its beneficial metabolic effects are due specifically to GOAT inhibition. In addition to serving as a research tool for mapping ghrelin actions, GO-CoA-Tat may help pave the way for clinical targeting of GOAT in metabolic diseases.
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