Cellular protection using Flt3 and PI3Kα inhibitors demonstrates multiple mechanisms of oxidative glutamate toxicity.
Cellular protection using Flt3 and PI3Kα inhibitors demonstrates multiple mechanisms of oxidative glutamate toxicity.
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DOI：
10.1038/ncomms4672
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发表时间：
2014-04-17
影响因子：
16.6
通讯作者：
Paternostro, Giovanni
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kang, Yunyi;Tiziani, Stefano;Park, Goonho;Kaul, Marcus;Paternostro, Giovanni
谷氨酸诱导的氧化应激是神经退行性疾病的主要贡献者。在这里，我们确定了这个过程的小分子抑制剂。我们在神经元细胞上筛选激酶抑制剂文库，并鉴定Flt3和PI3Kα抑制剂作为对抗谷氨酸毒性的有效保护剂。这两种抑制剂防止活性氧（ROS）的产生，线粒体超极化，和脂质过氧化作用的神经元细胞，但他们这样做的不同的分子机制。PI 3 K α抑制剂通过诱导耗尽的谷胱甘肽水平的部分恢复和细胞内氨基酸的积累来保护细胞，而Flt 3抑制剂可以防止脂质过氧化，这是谷氨酸介导的毒性的关键机制。我们还表明，谷氨酸毒性涉及铁凋亡，坏死和AIF依赖性细胞凋亡的组合。我们通过使用这些激酶的多种抑制剂和多种细胞类型证实了保护作用。我们的研究结果不仅确定了保护免受谷氨酸刺激的氧化应激的化合物，而且还为神经元中谷氨酸毒性的机制提供了新的见解。
Glutamate-induced oxidative stress is a major contributor to neurodegenerative diseases. Here we identify small molecule inhibitors of this process. We screen a kinase inhibitor library on neuronal cells and identify Flt3 and PI3Kα inhibitors as potent protectors against glutamate toxicity. Both inhibitors prevented reactive oxygen species (ROS) generation, mitochondrial hyperpolarization, and lipid peroxidation in neuronal cells, but they do so by distinct molecular mechanisms. The PI3Kα inhibitor protects cells by inducing partial restoration of depleted glutathione levels and accumulation of intracellular amino acids, whereas the Flt3 inhibitor prevents lipid peroxidation, a key mechanism of glutamate-mediated toxicity. We also demonstrate that glutamate toxicity involves a combination of ferroptosis, necrosis, and AIF-dependent apoptosis. We confirm the protective effect by using multiple inhibitors of these kinases and multiple cell types. Our results not only identify compounds that protect against glutamate-stimulated oxidative stress, but also provide new insights into the mechanisms of glutamate toxicity in neurons.
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