EGFR signalling as a negative regulator of Notch1 gene transcription and function in proliferating keratinocytes and cancer.
EGFR signalling as a negative regulator of Notch1 gene transcription and function in proliferating keratinocytes and cancer.
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DOI：
10.1038/ncb1750
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发表时间：
2008-08
影响因子：
21.3
通讯作者：
Dotto, G. Paolo
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kolev, Vihren;Mandinova, Anna;Guinea-Viniegra, Juan;Hu, Bing;Lefort, Karine;Lambertini, Chiara;Neel, Victor;Dummer, Reinhard;Wagner, Erwin F.;Dotto, G. Paolo
Notch 1基因在哺乳动物细胞命运决定和肿瘤发生中起重要作用。该基因转录的上游控制机制仍然知之甚少。在Notch信号传导的小分子活化剂的化学遗传学筛选中，我们鉴定了表皮生长因子受体（EGFR）作为原代人角质形成细胞、完整表皮和皮肤鳞状细胞癌（SCC）中Notch 1基因表达的关键负调节剂。Notch 1基因在人类细胞中负调控的潜在机制，以及在EGFR依赖性皮肤癌发生的小鼠模型中，涉及EGFR效应子c-Jun对p53的转录抑制。Notch信号在癌细胞中的抑制抵消了EGFR抑制剂的分化诱导作用，同时与这些化合物协同诱导细胞凋亡。因此，我们的数据揭示了EGFR信号传导在Notch 1基因转录负调控中的新作用，这与癌症治疗的联合方法具有潜在的相关性。
The Notch1 gene plays an important role in mammalian cell fate decision and tumorigenesis. Upstream control mechanisms for transcription of this gene are still poorly understood. In a chemical genetics screen for small molecule activators of Notch signaling, we identified Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) as a key negative regulator of Notch1 gene expression in primary human keratinocytes, intact epidermis and skin squamous cell carcinomas (SCCs). The underlying mechanism for negative control of the Notch1 gene in the human cells, as well as in a mouse model of EGFR-dependent skin carcinogenesis, involves transcriptional suppression of p53 by the EGFR effector c-Jun. Suppression of Notch signaling in cancer cells counteracts the differentiation inducing effects of EGFR inhibitors, while, at the same time, synergizing with these compounds in induction of apoptosis. Thus, our data reveal a novel role of EGFR signaling in negative regulation of Notch1 gene transcription, of potential relevance for combinatory approaches of cancer therapy.
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