Diverse Cell Stimulation Kinetics Identify Predictive Signal Transduction Models.
Diverse Cell Stimulation Kinetics Identify Predictive Signal Transduction Models.
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多样的细胞刺激动力学可确定具有预测性的信号转导模型。
DOI：
10.1016/j.isci.2020.101565
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发表时间：
2020-10-23
期刊：
影响因子：
5.8
通讯作者：
Neuert G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jashnsaz H;Fox ZR;Hughes JJ;Li G;Munsky B;Neuert G
从计算角度理解细胞在不同环境、化学及基因扰动下产生信号转导反应的分子机制，是一个长期存在的挑战，这需要能够拟合并预测新生物学条件下定量反应的模型。要攻克这一挑战，不仅依赖于优良的模型和详尽的实验数据，还取决于两者的严格整合。我们提出了一个定量框架，利用多种不同的变化环境（以下简称“动力学刺激”）对通用信号网络进行扰动并建模，从而产生不同的通路激活动态。我们证明，利用多种不同的动力学刺激能更好地限制模型参数，并实现对信号动态的预测，而这是使用传统剂量反应或单个动力学刺激无法做到的。为展示我们的方法，我们运用实验确定的模型，预测在多种动力学刺激下正常、突变及药物处理条件中的信号动态，并量化哪些蛋白质和反应速率对哪些细胞外刺激最为敏感。
不同的动力学细胞刺激会产生不同的信号反应动态
与阶跃刺激相比，不同的动力学更好地限制模型参数
不同的动力学刺激改进对野生型和突变型通路反应的预测
与阶跃刺激相比，不同的动力学刺激能区分相互竞争的信号模型
生物信息学；复杂系统生物学；系统生物学
Computationally understanding the molecular mechanisms that give rise to cell signaling responses upon different environmental, chemical, and genetic perturbations is a long-standing challenge that requires models that fit and predict quantitative responses for new biological conditions. Overcoming this challenge depends not only on good models and detailed experimental data but also on the rigorous integration of both. We propose a quantitative framework to perturb and model generic signaling networks using multiple and diverse changing environments (hereafter “kinetic stimulations”) resulting in distinct pathway activation dynamics. We demonstrate that utilizing multiple diverse kinetic stimulations better constrains model parameters and enables predictions of signaling dynamics that would be impossible using traditional dose-response or individual kinetic stimulations. To demonstrate our approach, we use experimentally identified models to predict signaling dynamics in normal, mutated, and drug-treated conditions upon multitudes of kinetic stimulations and quantify which proteins and reaction rates are most sensitive to which extracellular stimulations. Diverse kinetic cell stimulations result in distinct signaling response dynamics Diverse kinetics compared with step stimulations better constrain model parameters Diverse kinetic stimulations improve predictions of WT and mutant pathway responses Diverse kinetic stimulations compared with steps discriminate competing signaling models Bioinformatics; Complex System Biology; Systems Biology
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