Thiophene-Pyrazolourea Derivatives as Potent, Orally Bioavailable, and Isoform-Selective JNK3 Inhibitors.
Thiophene-Pyrazolourea Derivatives as Potent, Orally Bioavailable, and Isoform-Selective JNK3 Inhibitors.
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噻吩-吡唑啉衍生物作为有效的、口服生物可利用的和异构体选择性JNK 3抑制剂。
DOI：
10.1021/acsmedchemlett.0c00533
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发表时间：
2021-01-14
影响因子：
4.2
通讯作者：
Yoon SO
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Feng Y;Park H;Bauer L;Ryu JC;Yoon SO
有效的JNK 3亚型选择性抑制剂是从噻吩基-吡唑啉骨架开发的。通过利用酶和基于细胞的测定的结构活性关系（SAR）研究，以及体外和体内药物代谢和药代动力学（DMPK）研究，开发了具有口服生物利用度和脑渗透能力的有效和高选择性JNK 3抑制剂。抑制剂17是一种有效的亚型选择性JNK 3抑制剂（IC 50 = 35 nM），在374种野生型激酶的组谱分析中仅对JNK 3具有显著抑制作用，在基于功能细胞的测定中具有高效力，在人肝微粒体中具有高稳定性（t1/2 = 66 min）和干净的JNK-450抑制谱，并且是口服生物可利用的和脑渗透剂。此外，化合物17和27在人JNK 3中的共晶结构在1.84 ° C下解析，这表明这些JNK 3异构体选择性抑制剂结合到ATP口袋，在疏水口袋-I和疏水口袋-II中都具有相互作用。
Potent JNK3 isoform selective inhibitors were developed from a thiophenyl-pyrazolourea scaffold. Through structure activity relationship (SAR) studies utilizing enzymatic and cell-based assays, and in vitro and in vivo drug metabolism and pharmacokinetic (DMPK) studies, potent and highly selective JNK3 inhibitors with oral bioavailability and brain penetrant capability were developed. Inhibitor 17 was a potent and isoform selective JNK3 inhibitor (IC50 = 35 nM), had significant inhibition to only JNK3 in a panel profiling of 374 wild-type kinases, had high potency in functional cell-based assays, had high stability in human liver microsome (t1/2 = 66 min) and a clean CYP-450 inhibition profile, and was orally bioavailable and brain penetrant. Moreover, cocrystal structures of compounds 17 and 27 in human JNK3 were solved at 1.84 Å, which showed that these JNK3 isoform selective inhibitors bound to the ATP pocket, had interactions in both hydrophobic pocket-I and hydrophobic pocket-II.
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影响因子：
2.7
作者：
Jung, Hoyong;Aman, Waciar;Hah, Jung-Mi
通讯作者：
Hah, Jung-Mi
影响因子：
4.6
作者：
Park H;Iqbal S;Hernandez P;Mora R;Zheng K;Feng Y;LoGrasso P
通讯作者：
LoGrasso P
影响因子：
--
作者：
Zhang T;Inesta-Vaquera F;Niepel M;Zhang J;Ficarro SB;Machleidt T;Xie T;Marto JA;Kim N;Sim T;Laughlin JD;Park H;LoGrasso PV;Patricelli M;Nomanbhoy TK;Sorger PK;Alessi DR;Gray NS
通讯作者：
Gray NS
DOI：
10.1073/pnas.2336254100
发表时间：
2003-12-09
影响因子：
11.1
作者：
Kuan, CY;Whitmarsh, AJ;Rakic, P
通讯作者：
Rakic, P
DOI：
10.1080/14756366.2019.1705294
发表时间：
2020-01-01
影响因子：
5.6
作者：
Oh, Youri;Jang, Miyoung;Hah, Jung-Mi
通讯作者：
Hah, Jung-Mi