Molecular Recognition of the Hybrid-2 Human Telomeric G-Quadruplex by Epiberberine: Insights into Conversion of Telomeric G-Quadruplex Structures.
Molecular Recognition of the Hybrid-2 Human Telomeric G-Quadruplex by Epiberberine: Insights into Conversion of Telomeric G-Quadruplex Structures.
复制标题
DOI：
10.1002/anie.201804667
复制
发表时间：
2018-08-20
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Yang D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lin C;Wu G;Wang K;Onel B;Sakai S;Shao Y;Yang D
人类端粒可以形成 DNA G 四链体 (G4)，这是抗癌药物的一个有吸引力的靶点。人类端粒 G4 具有固有的结构多态性，这对于理解配体或蛋白质的特异性识别具有挑战性。原小檗碱是已知可稳定端粒 G4 并抑制端粒酶的药用天然产物。在这里，我们报告表小檗碱 (EPI) 特异性识别生理相关 K+ 溶液中占主导地位的 Hybrid-2 端粒 G4，并将其他端粒 G4 形式转化为 Hybrid-2，这是报道的第一个此类例子。我们在 K+ 溶液中的 NMR 结构显示，EPI 结合诱导先前无序的 5' 侧翼和环片段发生广泛重排，形成前所未有的、针对 Hybrid-2 端粒 G4 的四层结合袋； EPI 招募 (1) 腺嘌呤以形成插入在@外部四联体和 T:T:A 三联体之间的“准三联体”，并以 T:T 碱基对封端。我们的研究为针对人类端粒G4的小分子药物设计提供了结构基础。
Human telomeres can form DNA G-quadruplex (G4), an attractive target for anticancer drugs. Human telomeric G4s bear inherent structure polymorphism, challenging for understanding specific recognition by ligands or proteins. Protoberberines are medicinal natural-products known to stabilize telomeric G4s and inhibit telomerase. Here we report epiberberine (EPI) specifically recognizes the hybrid-2 telomeric G4 predominant in physiologically relevant K+ solution and converts other telomeric G4 forms to hybrid-2, the first such example reported. Our NMR structure in K+ solution shows EPI binding induces extensive rearrangement of the previously disordered 5’-flanking and loop segments to form an unprecedented four-layer binding pocket specific to the hybrid-2 telomeric G4; EPI recruits the (1) adenine to form a “quasi-triad” intercalated between the@external tetrad and a T:T:A triad, capped by a T:T base pair. Our study provides structural basis for small-molecule drug design targeting the human telomeric G4.
登录
查看更多内容
影响因子：
15
作者：
Dai, Jixun;Carver, Megan;Hurley, Laurence H.;Yang, Danzhou
通讯作者：
Yang, Danzhou
影响因子：
5.6
作者：
Parkinson, Gary N.;Cuenca, Francisco;Neidle, Stephen
通讯作者：
Neidle, Stephen
影响因子：
14.9
作者：
Ambrus A;Chen D;Dai J;Bialis T;Jones RA;Yang D
通讯作者：
Yang D
影响因子：
64.5
作者：
Hackett, JA;Feldser, DM;Greider, CW
通讯作者：
Greider, CW
影响因子：
2.9
作者：
OLMSTED, J;KEARNS, DR
通讯作者：
KEARNS, DR