The structure of a calsequestrin filament reveals mechanisms of familial arrhythmia.
The structure of a calsequestrin filament reveals mechanisms of familial arrhythmia.
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DOI：
10.1038/s41594-020-0510-9
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发表时间：
2020-12
影响因子：
16.8
通讯作者：
Deo RC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Titus EW;Deiter FH;Shi C;Wojciak J;Scheinman M;Jura N;Deo RC
钙结合蛋白Calequestrin的突变导致高度致命的家族性心律失常，儿茶酚胺能多形性室性心动过速(CPVT)。在体内，钙调素多聚体形成细丝，但缺乏钙调素细丝的原子分辨结构。我们报道了一种人类心脏钙调素细丝的晶体结构，并进行了支持突变分析和体外成丝分析。我们鉴定并鉴定了一种新的与疾病相关的钙调蛋白突变S173I，它位于细丝形成界面，并进一步表明先前报道的显性疾病突变K180R映射到同一表面。这两个突变都破坏了细丝形成，这表明疾病的病理是由于多聚体形成的缺陷造成的。Yb衍生结构在成丝界面上精确定位了多个可信的钙位置，解释了在钙存在的情况下钙化胶丝形成的原子基础。因此，我们的研究提供了一个统一的分子机制，即显性作用的钙调素基因突变引发致命性心律失常。
Mutations in the calcium-binding protein calsequestrin cause the highly lethal familial arrhythmia catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT). In vivo, calsequestrin multimerizes into filaments, but an atomic-resolution structure of a calsequestrin filament is lacking. We report a crystal structure of a human cardiac calsequestrin filament with supporting mutational analysis and in vitro filamentation assays. We identify and characterize a novel disease-associated calsequestrin mutation, S173I, that is located at the filament-forming interface, and further show that a previously reported dominant disease mutation, K180R, maps to the same surface. Both mutations disrupt filamentation, suggesting that disease pathology is due to defects in multimer formation. An ytterbium-derivatized structure pinpoints multiple credible calcium sites at filament-forming interfaces, explaining the atomic basis of calsequestrin filamentation in the presence of calcium. Our study thus provides a unifying molecular mechanism by which dominant-acting calsequestrin mutations provoke lethal arrhythmias.
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DOI：
10.1107/s0907444905036693
发表时间：
2006-01-01
影响因子：
2.2
作者：
Evans, P
通讯作者：
Evans, P
肌质网的末端水箱的连接式面膜的表征。
影响因子：
7.8
作者：
COSTELLO, B;CHADWICK, C;SAITO, A;CHU, A;MAURER, A;FLEISCHER, S
通讯作者：
FLEISCHER, S
影响因子：
4
作者：
Handhle A;Ormonde CE;Thomas NL;Bralesford C;Williams AJ;Lai FA;Zissimopoulos S
通讯作者：
Zissimopoulos S
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
影响因子：
3.4
作者：
Kamp, F;Donoso, P;Hidalgo, C
通讯作者：
Hidalgo, C