EGFR-mediated Beclin 1 phosphorylation in autophagy suppression, tumor progression, and tumor chemoresistance.
EGFR-mediated Beclin 1 phosphorylation in autophagy suppression, tumor progression, and tumor chemoresistance.
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DOI：
10.1016/j.cell.2013.08.015
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发表时间：
2013-09-12
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Levine B
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wei Y;Zou Z;Becker N;Anderson M;Sumpter R;Xiao G;Kinch L;Koduru P;Christudass CS;Veltri RW;Grishin NV;Peyton M;Minna J;Bhagat G;Levine B
细胞表面生长因子受体将环境信号与包括自噬在内的细胞质稳态过程的调节结合起来，此类受体的异常激活是人类恶性肿瘤的一个共同特征。在这里，我们定义了表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶调节自噬的分子基础。活性 EGFR 与自噬蛋白 Beclin 1 结合，导致其多位点酪氨酸磷酸化，增强与抑制剂的结合，并降低 Beclin 1 相关的 III 类磷脂酰肌醇-3 激酶活性。 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 疗法会破坏 Beclin 1 酪氨酸磷酸化并与其抑制剂结合，并恢复具有 TKI 敏感 EGFR 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞的自噬。在 NSCLC 肿瘤异种移植物中，酪氨酸磷酸模拟物 Beclin 1 突变体的表达导致自噬减少、肿瘤生长增强、肿瘤去分化和对 TKI 治疗的耐药性。因此，致癌受体酪氨酸激酶直接调节核心自噬机制，这可能有助于肿瘤进展和化疗耐药。
Cell surface growth factor receptors couple environmental cues to the regulation of cytoplasmic homeostatic process including autophagy, and aberrant activation of such receptors is a common feature of human malignancies. Here, we defined the molecular basis by which the epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase regulates autophagy. Active EGFR binds to the autophagy protein Beclin 1, leading to its multisite tyrosine phosphorylation, enhanced binding to inhibitors, and decreased Beclin 1-associated Class III phosphatidylinositol-3 kinase activity. EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy disrupts Beclin 1 tyrosine phosphorylation and binding to its inhibitors, and restores autophagy in non-small cell lung carcinoma (NSCLC) cells with a TKI-sensitive EGFR mutation. In NSCLC tumor xenografts, the expression of a tyrosine phosphomimetic Beclin 1 mutant leads to reduced autophagy, enhanced tumor growth, tumor dedifferentiation, and resistance to TKI therapy. Thus, oncogenic receptor tyrosine kinases directly regulate the core autophagy machinery, which may contribute to tumor progression and chemoresistance.
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影响因子：
158.5
作者：
Lynch, TJ;Bell, DW;Haber, DA
通讯作者：
Haber, DA
影响因子：
3.6
作者：
Fung, Christopher;Chen, Xing;Duvvuri, Umamaheswar
通讯作者：
Duvvuri, Umamaheswar
影响因子：
5.3
作者：
Wang, Y;Pennock, S;Wang, ZX
通讯作者：
Wang, ZX
DOI：
10.1126/science.1225967
发表时间：
2012-11-16
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Wang RC;Wei Y;An Z;Zou Z;Xiao G;Bhagat G;White M;Reichelt J;Levine B
通讯作者：
Levine B
影响因子：
21.3
作者：
Matsunaga, Kohichi;Saitoh, Tatsuya;Yoshimori, Tamotsu
通讯作者：
Yoshimori, Tamotsu