Targeting PUS7 suppresses tRNA pseudouridylation and glioblastoma tumorigenesis.
Targeting PUS7 suppresses tRNA pseudouridylation and glioblastoma tumorigenesis.
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靶向 PUS7 抑制 tRNA 假尿苷化和胶质母细胞瘤肿瘤发生
DOI：
10.1038/s43018-021-00238-0
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发表时间：
2021-09
期刊：
影响因子：
22.7
通讯作者：
Shi Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cui Q;Yin K;Zhang X;Ye P;Chen X;Chao J;Meng H;Wei J;Roeth D;Li L;Qin Y;Sun G;Zhang M;Klein J;Huynhle M;Wang C;Zhang L;Badie B;Kalkum M;He C;Yi C;Shi Y
假尿苷是最常见的表观修饰。然而，其细胞功能在很大程度上仍然未知。在这里，我们表明假尿苷合酶7（PUS7）在胶质母细胞瘤中与正常脑组织中高度表达，并且PUS7高表达水平与胶质母细胞瘤患者的生存率较差相关。PUS7表达和催化活性是胶质母细胞瘤干细胞（GSC）肿瘤发生所需的。从机制上讲，我们通过小RNA假尿苷测序鉴定GSC中的PUS7靶点，并表明PUS7调节的转移RNA的假尿苷化对于GSC关键调节因子的密码子特异性翻译控制至关重要。此外，我们确定了PUS7的化学抑制剂，并表明这些化合物可以防止PUS7介导的假尿苷修饰，抑制肿瘤发生并延长荷瘤小鼠的寿命。总的来说，我们确定了胶质母细胞瘤的一个epitranscriptomic调节机制，并提供了胶质母细胞瘤潜在治疗策略的临床前证据。
Pseudouridine is the most frequent epitranscriptomic modification. However, its cellular functions remain largely unknown. Here, we show that pseudouridine synthase 7 (PUS7) is highly expressed in glioblastoma versus normal brain tissues, and high PUS7 expression levels are associated with worse survival in patients with glioblastoma. PUS7 expression and catalytic activity are required for glioblastoma stem cell (GSC) tumorigenesis. Mechanistically, we identify PUS7 targets in GSCs through small RNA pseudouridine sequencing and show that pseudouridylation of PUS7-regulated transfer RNA is critical for codon-specific translational control of key regulators of GSCs. Moreover, we identify chemical inhibitors for PUS7 and show that these compounds prevent PUS7-mediated pseudouridine modification, suppress tumorigenesis and extend the life span of tumor-bearing mice. Overall, we identify an epitranscriptomic regulatory mechanism in glioblastoma and provide preclinical evidence of a potential therapeutic strategy for glioblastoma.
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Shi Y
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