Thiol dependent intramolecular locking of Orai1 channels.
Thiol dependent intramolecular locking of Orai1 channels.
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DOI：
10.1038/srep33347
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发表时间：
2016-09-14
影响因子：
4.6
通讯作者：
Niemeyer BA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Alansary D;Schmidt B;Dörr K;Bogeski I;Rieger H;Kless A;Niemeyer BA
由STIM1门控的Orai1通道介导的钙池操纵的Ca2+内流对于激活免疫细胞是必不可少的，其抑制或功能获得可导致免疫功能障碍和其他病理。与半胱氨酸残基相互作用的活性氧物质可以改变蛋白质功能。预处理的Ca 2+选择性Orai 1与氧化剂H2O2减少ICRAC与C195，远离孔，是其主要的氧化还原传感器。然而，抑制机制仍然难以捉摸。在这里，我们结合联合收割机的实验和理论的方法，并表明Orai 1的氧化导致减少亚基相互作用，减缓扩散，无论是氧化C195或其oxidomimetic突变C195D位于出口的跨膜螺旋3几乎消除了通道激活的分子内相互作用与跨膜螺旋4的S239，从而锁定在一个封闭的构象通道。我们的研究结果证明了ROS介导的Orai1抑制的新机制模型，并确定了药物干预的候选残留物。
Store-operated Ca2+ entry mediated by STIM1-gated Orai1 channels is essential to activate immune cells and its inhibition or gain-of-function can lead to immune dysfunction and other pathologies. Reactive oxygen species interacting with cysteine residues can alter protein function. Pretreatment of the Ca2+ selective Orai1 with the oxidant H2O2 reduces ICRAC with C195, distant to the pore, being its major redox sensor. However, the mechanism of inhibition remained elusive. Here we combine experimental and theoretical approaches and show that oxidation of Orai1 leads to reduced subunit interaction, slows diffusion and that either oxidized C195 or its oxidomimetic mutation C195D located at the exit of transmembrane helix 3 virtually eliminates channel activation by intramolecular interaction with S239 of transmembrane helix 4, thereby locking the channel in a closed conformation. Our results demonstrate a novel mechanistic model for ROS-mediated inhibition of Orai1 and identify a candidate residue for pharmaceutical intervention.
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DOI：
10.1073/pnas.89.22.10915
发表时间：
1992-11-15
影响因子：
11.1
作者：
HENIKOFF, S;HENIKOFF, JG
通讯作者：
HENIKOFF, JG
DOI：
10.1126/science.1228757
发表时间：
2012-12-07
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Hou X;Pedi L;Diver MM;Long SB
通讯作者：
Long SB
影响因子：
7.3
作者：
Fonfria, E;Marshall, ICB;McNulty, S
通讯作者：
McNulty, S
影响因子：
2.9
作者：
Labute, Paul
通讯作者：
Labute, Paul
影响因子：
3.4
作者：
Holzmann, Christian;Kilch, Tatiana;Peinelt, Christine
通讯作者：
Peinelt, Christine