Dopamine oxidation mediates mitochondrial and lysosomal dysfunction in Parkinson's disease.
Dopamine oxidation mediates mitochondrial and lysosomal dysfunction in Parkinson's disease.
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DOI：
10.1126/science.aam9080
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发表时间：
2017-09-22
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Krainc D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Burbulla LF;Song P;Mazzulli JR;Zampese E;Wong YC;Jeon S;Santos DP;Blanz J;Obermaier CD;Strojny C;Savas JN;Kiskinis E;Zhuang X;Krüger R;Surmeier DJ;Krainc D
线粒体和溶酶体功能障碍与帕金森病（PD）的黑质多巴胺能神经变性有关，但这些途径在人类神经元中的联系仍不清楚。在这里，我们研究了多巴胺能神经元来自患者的特发性和家族性PD。我们确定了一种时间依赖性病理级联反应，首先是线粒体氧化应激，导致氧化多巴胺蓄积，最终导致葡萄糖脑苷脂酶活性降低、溶酶体功能障碍和α-突触核蛋白蓄积。这种毒性级联反应在人类中观察到，但在小鼠中没有，PD神经元至少部分是因为多巴胺代谢的物种特异性差异。小鼠中脑神经元中多巴胺合成或α-突触核蛋白量的增加重现了在人类神经元中观察到的病理表型。因此，多巴胺氧化代表了PD发病机制中线粒体和溶酶体功能障碍之间的重要联系。
Mitochondrial and lysosomal dysfunction have been implicated in substantia nigra dopaminergic neurodegeneration in Parkinson’s disease (PD), but how these pathways are linked in human neurons remains unclear. Here we studied dopaminergic neurons derived from patients with idiopathic and familial PD. We identified a time-dependent pathological cascade beginning with mitochondrial oxidant stress leading to oxidized dopamine accumulation and ultimately resulting in reduced glucocerebrosidase enzymatic activity, lysosomal dysfunction, and α-synuclein accumulation. This toxic cascade was observed in human, but not in mouse, PD neurons at least in part because of species-specific differences in dopamine metabolism. Increasing dopamine synthesis or α-synuclein amounts in mouse midbrain neurons recapitulated pathological phenotypes observed in human neurons. Thus, dopamine oxidation represents an important link between mitochondrial and lysosomal dysfunction in PD pathogenesis.
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影响因子：
6.1
作者：
Gegg ME;Schapira AH
通讯作者：
Schapira AH
DOI：
10.1073/pnas.97.22.11869
发表时间：
2000-10-24
影响因子：
11.1
作者：
Sulzer, D;Bogulavsky, J;Zecca, L
通讯作者：
Zecca, L
影响因子：
56.9
作者：
Bonifati, V;Rizzu, P;Heutink, P
通讯作者：
Heutink, P
影响因子：
8.6
作者：
Simuni, Tanya
通讯作者：
Simuni, Tanya
影响因子：
168.9
作者：
Kalia, Lorraine V.;Lang, Anthony E.
通讯作者：
Lang, Anthony E.