Modeling PTEN overexpression-induced microcephaly in human brain organoids.
Modeling PTEN overexpression-induced microcephaly in human brain organoids.
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DOI：
10.1186/s13041-021-00841-3
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发表时间：
2021-08-30
期刊：
影响因子：
3.6
通讯作者：
Li Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dhaliwal N;Choi WWY;Muffat J;Li Y
磷酸酶和张力蛋白同源物 (PTEN) 蛋白由 10 号染色体上的 PTEN 基因编码，是磷酸肌醇 3 激酶 (PI3K) 信号通路的负调节因子。 PTEN 的缺失与一系列人类疾病有关，包括巨头畸形和自闭症等神经发育障碍。然而，目前尚不清楚增加 PTEN 剂量是否会导致人类疾病。最近的一项人类遗传学研究在小头畸形患者中发现了包含 PTEN 的 10 号染色体微重复。在这里，我们生成了 PTEN 剂量增加的人脑类器官模型。我们发现，轻度 PTEN 过度表达会导致神经前体增殖减少、神经元过早分化以及明显更小的脑类器官的形成。 PTEN 过度表达导致 AKT 激活减少，用 AKT 抑制剂处理野生型类器官可重现脑类器官生长表型的减少。总之，我们的研究结果提供了功能证据，证明 PTEN 是一种调节人类神经发育的剂量敏感基因，并且增加脑类器官中 PTEN 剂量会导致小头畸形样表型。在线版本包含可在 10.1186/s13041-021-00841-3 获取的补充材料。
The phosphatase and tensin homolog (PTEN) protein, encoded by the PTEN gene on chromosome 10, is a negative regulator of the phosphoinositide 3-kinase (PI3K) signaling pathway. Loss of PTEN has been linked to an array of human diseases, including neurodevelopmental disorders such as macrocephaly and autism. However, it remains unknown whether increased dosage of PTEN can lead to human disease. A recent human genetics study identifies chromosome 10 microduplication encompassing PTEN in patients with microcephaly. Here we generated a human brain organoid model of increased PTEN dosage. We showed that mild PTEN overexpression led to reduced neural precursor proliferation, premature neuronal differentiation, and the formation of significantly smaller brain organoids. PTEN overexpression resulted in decreased AKT activation, and treatment of wild-type organoids with an AKT inhibitor recapitulated the reduced brain organoid growth phenotypes. Together, our findings provide functional evidence that PTEN is a dosage-sensitive gene that regulates human neurodevelopment, and that increased PTEN dosage in brain organoids results in microcephaly-like phenotypes. The online version contains supplementary material available at 10.1186/s13041-021-00841-3.
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