The N-Terminal Region of Fibrillin-1 Mediates a Bipartite Interaction with LTBP1.
The N-Terminal Region of Fibrillin-1 Mediates a Bipartite Interaction with LTBP1.
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DOI：
10.1016/j.str.2017.06.003
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发表时间：
2017-08-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Handford PA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Robertson IB;Dias HF;Osuch IH;Lowe ED;Jensen SA;Redfield C;Handford PA
与马凡氏综合征相关的原纤维蛋白-1（FBN 1）突变导致结缔组织中转化生长因子β（TGF-β）活化增加，从而导致包括主动脉扩张和夹层在内的致病性变化。由于FBN 1与细胞外基质（ECM）中TGF-β的主要储存库--潜伏性TGF-β结合蛋白（LTBPs）结合，因此我们研究了FBN 1/LTBP 1相互作用的结构基础，我们提出了一个四结构域的FBN 1片段：EGF 2-EGF 3-Hyb 1-cbEGF 1（FBN 1 E2 cbEGF 1），它揭示了一个近线性结构域的组织。结合研究表明，LTBP 1的C-末端片段和FBN 1 E2 cbEGF 1之间存在双向相互作用，FBN 1 E2 cbEGF 1位于LTBP 1的潜伏相关前肽（LTP）/TGF-β结合位点附近。结合界面的建模表明，LTBP 1不是沿着纵轴相互作用，而是使用两个独立的表位将自身锚定到FBN 1。作为该机制的一部分，邻近FBN 1/LTBP 1结合位点的柔性枢轴允许LTBP 1与不同的ECM网络接触，同时可能促进基于力诱导/牵引的TGF-β激活机制。FBN 1 N-末端区域的结构显示出近线性结构域组织，LTBP 1通过涉及两个离散位点的双向相互作用模式与FBN 1结合，这允许LTBP 1将10-12 nm FBN 1微纤维连接到其他ECM网络，这可能有助于通过整合素的力诱导/基于牵引的TGF-β活化。基质生物力学的β调节对于理解这种神秘生长因子的生物学至关重要。Robertson等人提出了一个二分模型的结构，作为一个holdfast的TGF-β在矩阵中的功能，tuberculin-1-LTBP 1的相互作用。
Fibrillin-1 (FBN1) mutations associated with Marfan syndrome lead to an increase in transforming growth factor β (TGF-β) activation in connective tissues resulting in pathogenic changes including aortic dilatation and dissection. Since FBN1 binds latent TGF-β binding proteins (LTBPs), the major reservoir of TGF-β in the extracellular matrix (ECM), we investigated the structural basis for the FBN1/LTBP1 interaction. We present the structure of a four-domain FBN1 fragment, EGF2-EGF3-Hyb1-cbEGF1 (FBN1E2cbEGF1), which reveals a near-linear domain organization. Binding studies demonstrate a bipartite interaction between a C-terminal LTBP1 fragment and FBN1E2cbEGF1, which lies adjacent to the latency-associated propeptide (LAP)/TGF-β binding site of LTBP1. Modeling of the binding interface suggests that, rather than interacting along the longitudinal axis, LTBP1 anchors itself to FBN1 using two independent epitopes. As part of this mechanism, a flexible pivot adjacent to the FBN1/LTBP1 binding site allows LTBP1 to make contacts with different ECM networks while presumably facilitating a force-induced/traction-based TGF-β activation mechanism. The structure of the FBN1 N-terminal region shows a near-linear domain organization LTBP1 binds to FBN1 via a bipartite mode of interaction involving two discreet sites This allows LTBP1 to connect 10–12 nm FBN1 microfibrils to other ECM networks This may facilitate force-induced/traction-based activation of TGF-β via integrins Improving our knowledge of TGF-β regulation by matrix biomechanics is vital for understanding the biology of this enigmatic growth factor. Robertson et al. present a bipartite model for the structure of the fibrillin-1-LTBP1 interaction that functions as a holdfast for TGF-β in the matrix.
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I型I型与人纤连蛋白的胶原蛋白相互作用的结构分析揭示了一种合作结合模式。
DOI：
10.1074/jbc.m113.469841
发表时间：
2013-06-14
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
Erat MC;Sladek B;Campbell ID;Vakonakis I
通讯作者：
Vakonakis I
影响因子：
82.9
作者：
Cohn, Ronald D.;van Erp, Christel;Dietz, Harry C.
通讯作者：
Dietz, Harry C.
fibulin-4 和-5 对弹性纤维形成的差异调节。
影响因子：
4.8
作者：
Choudhury, Rawshan;McGovern, Amanda;Ridley, Caroline;Cain, Stuart A.;Baldwin, Andrew;Wang, Ming-Chuan;Guo, Chun;Mironov, Aleksandr, Jr.;Drymoussi, Zoe;Trump, Dorothy;Shuttleworth, Adrian;Baldock, Clair;Kielty, Cay M.
通讯作者：
Kielty, Cay M.
影响因子：
0.9
作者：
Yadin DA;Robertson IB;Jensen SA;Handford PA;Redfield C
通讯作者：
Redfield C
DOI：
10.1126/science.1192152
发表时间：
2011-04-15
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Habashi JP;Doyle JJ;Holm TM;Aziz H;Schoenhoff F;Bedja D;Chen Y;Modiri AN;Judge DP;Dietz HC
通讯作者：
Dietz HC