Synthesis and Application of the First Radioligand Targeting the Allosteric Binding Pocket of Chemokine Receptor CXCR3
Synthesis and Application of the First Radioligand Targeting the Allosteric Binding Pocket of Chemokine Receptor CXCR3
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第一个靶向趋化因子受体CXCR3变构结合袋的放射性配体的合成及应用
DOI：
10.1002/cmdc.201200184
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发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
3.4
通讯作者：
Tschammer
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bernat;Heinrich;Baumeister;Buschauer;Tschammer
用于鉴定趋化因子受体的变构调节剂的策略在很大程度上依赖于各种基于细胞的功能测定。放射性配体结合测定通常不可用于变构结合位点。我们合成、纯化并应用了人类趋化因子受体CXCR 3的第一个氚标记的变构调节剂（RAMX 3，[3 H]N-{1-[3-（4-乙氧基苯基）-4-氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙基}-2-[4-氟-3-（三氟甲基）苯基]-N-[（1-甲基哌啶-4-基）甲基]乙酰胺）。RAMX 3化学衍生自8-氮喹唑啉酮类变构调节剂，与CXCR 3受体结合的Kd值为1.08 nM（比活性：80.4 Ci mmol−1）。 放射性配体置换分析显示RAMX 3和趋化因子CXCL 11之间具有强的负协同作用，为使用RAMX 3研究其他潜在的变构调节剂提供了基础。此外，许多其他完整和截短的8-氮杂喹唑啉类似物的合成和表征用于验证RAMX 3的结合特性。我们证明，RAMX 3可以有效地用于促进小分子作为CXCR 3受体的变构调节剂的发现和表征。
Strategies for the identification of allosteric modulators of chemokine receptors largely rely on various cell‐based functional assays. Radioligand binding assays are typically not available for allosteric binding sites. We synthesized, purified, and applied the first tritium‐labeled allosteric modulator of the human chemokine receptor CXCR3 (RAMX3, [3H]N‐{1‐[3‐(4‐ethoxyphenyl)‐4‐oxo‐3,4‐dihydropyrido[2,3‐d]pyrimidin‐2‐yl]ethyl}‐2‐[4‐fluoro‐3‐(trifluoromethyl)phenyl]‐N‐[(1‐methylpiperidin‐4‐yl)methyl]acetamide). RAMX3 is chemically derived from 8‐azaquinazolinone‐type allosteric modulators and binds to the CXCR3 receptor with aKdvalue of 1.08 nM(specific activity: 80.4 Ci mmol−1). Radioligand displacement assays showed potent negative cooperativity between RAMX3 and chemokine CXCL11, providing a basis for the use of RAMX3 to investigate other potential allosteric modulators. Additionally, the synthesis and characterization of a number of other full and truncated 8‐azaquinazoline analogues were used to validate the binding properties of RAMX3. We demonstrate that RAMX3 can be efficiently used to facilitate the discovery and characterization of small molecules as allosteric modulators of the CXCR3 receptor.
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