The structural basis of Cryptosporidium -specific IMP dehydrogenase inhibitor selectivity.
The structural basis of Cryptosporidium -specific IMP dehydrogenase inhibitor selectivity.
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DOI：
10.1021/ja909947a
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发表时间：
2010-02-03
影响因子：
15
通讯作者：
Hedstrom L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Macpherson IS;Kirubakaran S;Gorla SK;Riera TV;D'Aquino JA;Zhang M;Cuny GD;Hedstrom L
隐孢子虫是一种潜在的生物战剂，是一种重要的艾滋病病原体，也是腹泻和营养不良的主要原因。没有疫苗或有效的药物治疗存在对抗隐孢子虫感染。这种寄生虫依赖于肌苷5′-单磷酸脱氢酶（IMPDH）来获得鸟嘌呤核苷酸，抑制这种酶会阻止寄生虫增殖。在这里，我们报告的第一晶体结构CpIMPDH。这些结构揭示了抑制剂选择性的结构基础，并提出了进一步优化的策略。利用这一信息，我们合成了低纳摩尔抑制剂，显示103选择性的寄生虫酶超过人类IMPDH 2。
Cryptosporidium parvum is a potential biowarfare agent, an important AIDS pathogen, and a major cause of diarrhea and malnutrition. No vaccines or effective drug treatment exist to combat Cryptosporidium infection. This parasite relies on inosine 5′-monophosphate dehydrogenase (IMPDH) to obtain guanine nucleotides, and inhibition of this enzyme blocks parasite proliferation. Here, we report the first crystal structures ofCpIMPDH. These structures reveal the structural basis of inhibitor selectivity and suggest a strategy for further optimization. Using this information, we have synthesized low-nanomolar inhibitors that display 103selectivity for the parasite enzyme over human IMPDH2.
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影响因子：
7.3
作者：
Maurya SK;Gollapalli DR;Kirubakaran S;Zhang M;Johnson CR;Benjamin NN;Hedstrom L;Cuny GD
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