Antibody conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin (SN-38) for targeted cancer chemotherapy.
Antibody conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin (SN-38) for targeted cancer chemotherapy.
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DOI：
10.1021/jm800719t
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发表时间：
2008-11-13
影响因子：
7.3
通讯作者：
Goldenberg DM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Moon SJ;Govindan SV;Cardillo TM;D'Souza CA;Hansen HJ;Goldenberg DM
CPT-11是一种临床使用的抗癌药物，它是强效拓扑异构酶I抑制剂SN-38（7-乙基-10-羟基喜树碱）的前药。为了绕过CPT-11体内转化的需要，提高治疗指数，我们制备了SN-38的双功能衍生物，用于基于抗体的癌症靶向治疗。一般合成方案在设计中包括一个乙炔-叠氮化物点击环加成步骤，一个用于水溶性的短聚乙二醇间隔剂和一个用于偶联的马来酰亚胺基团。利用这些SN-38衍生物制备的人源化抗ceacam5单克隆抗体hMN-14，在体外对缓冲液和人血清的稳定性、抗原结合和人结肠癌细胞系的细胞毒性进行了评价。发现hMN-14和SN-38衍生物16和17的共轭物具有进一步开发的前景。
CPT-11 is a clinically used cancer drug, and it is a prodrug of the potent topoisomerase I inhibitor, SN-38 (7-ethyl-10-hydroxycamptothecin). To bypass the need for the in vivo conversion of CPT-11 and increase the therapeutic index, bifunctional derivatives of SN-38 were prepared for use in antibody-based targeted therapy of cancer. The general synthetic scheme incorporated an acetylene-azide click cycloaddition step in the design, a short polyethylene glycol spacer for aqueous solubility, and a maleimide group for conjugation. Conjugates of a humanized anti-CEACAM5 monoclonal antibody, hMN-14, prepared using these SN-38 derivatives were evaluated in vitro for stability in buffer and human serum, and for antigen-binding and cytotoxicity in a human colon adenocarcinoma cell line. Conjugates of hMN-14 and SN-38 derivatives 16 and 17 were found promising for further development.
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