EWS-FLI1 utilizes divergent chromatin remodeling mechanisms to directly activate or repress enhancer elements in Ewing sarcoma.
EWS-FLI1 utilizes divergent chromatin remodeling mechanisms to directly activate or repress enhancer elements in Ewing sarcoma.
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DOI：
10.1016/j.ccell.2014.10.004
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发表时间：
2014-11-10
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Rivera MN
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Riggi N;Knoechel B;Gillespie SM;Rheinbay E;Boulay G;Suvà ML;Rossetti NE;Boonseng WE;Oksuz O;Cook EB;Formey A;Patel A;Gymrek M;Thapar V;Deshpande V;Ting DT;Hornicek FJ;Nielsen GP;Stamenkovic I;Aryee MJ;Bernstein BE;Rivera MN
异常转录因子EWS-FLI1驱动尤文氏肉瘤，但其分子功能尚不完全清楚。我们发现EWS-FLI1通过直接诱导或抑制增强子重编程Ewing肉瘤中的基因调控回路。在其他细胞类型中缺乏进化保护和调控潜力的GGAA重复元件中，EWS-FLI1多聚子诱导染色质打开并产生与目标启动子物理相互作用的从头增强子。相反，EWS-FLI1通过取代野生型ETS转录因子，使含有典型ETS基序的保守增强子失活。这些不同的染色质重塑模式抑制肿瘤抑制因子和间充质谱系调节因子，同时激活癌基因和新的潜在治疗靶点，如激酶VRK1。我们的研究结果表明EWS-FLI1如何建立一个控制肿瘤生存和分化的致癌调控程序。
The aberrant transcription factor EWS-FLI1 drives Ewing sarcoma yet its molecular function is incompletely understood. We find that EWS-FLI1 reprograms gene regulatory circuits in Ewing sarcoma by directly inducing or repressing enhancers. At GGAA repeat elements, which lack evolutionary conservation and regulatory potential in other cell types, EWS-FLI1 multimers induce chromatin opening and create de novo enhancers that physically interact with target promoters. Conversely, EWS-FLI1 inactivates conserved enhancers containing canonical ETS motifs by displacing wild type ETS transcription factors. These divergent chromatin-remodeling patterns repress tumor suppressors and mesenchymal lineage regulators, while activating oncogenes and new potential therapeutic targets, such as the kinase VRK1. Our findings demonstrate how EWS-FLI1 establishes an oncogenic regulatory program governing both tumor survival and differentiation.
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