The antiarrhythmic compound efsevin directly modulates voltage‐dependent anion channel 2 by binding to its inner wall and enhancing mitochondrial Ca2+ uptake
The antiarrhythmic compound efsevin directly modulates voltage‐dependent anion channel 2 by binding to its inner wall and enhancing mitochondrial Ca2+ uptake
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抗心律失常化合物 efsevin 通过与其内壁结合并增强线粒体 Ca2 摄取来直接调节电压依赖性阴离子通道 2
DOI：
10.1111/bph.15022
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发表时间：
2020
影响因子：
7.3
通讯作者：
Johann
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wilting;Fabiola;Gurnev;Philip A;Schedel;Dupper;Nathan J;Annette;Gudermann;Thomas;Schredelseker;Johann
背景和目的最近发现合成化合物 efsevin 可以抑制心律失常模型中的心律失常发生，使其成为抗心律失常治疗的有希望的候选者。其活性取决于线粒体外膜中的电压依赖性阴离子通道 2 (VDAC2)。在这里，我们研究了 efsevin-VDAC2 相互作用的分子机制。实验方法为了评估 efsevin 和 VDAC2 的功能相互作用，我们测量了通过平面脂质双层中重组 VDAC2 的电流。通过分子配体-蛋白质对接和突变分析，我们鉴定了 VDAC2 上的 efsevin 结合位点。最后，在 HL-1 心肌细胞中分析了 efsevin 诱导的 VDAC2 调节的生理后果。关键结果在脂质双层中，efsevin 降低了 VDAC2 电导，并将通道的开放概率转向阴离子选择性较少的关闭状态。 Efsevin 与由内通道壁和孔衬 N 末端 α 螺旋形成的结合袋结合。该口袋内的氨基酸 N207、K236 和 N238 与丙氨酸的交换消除了通道的 efsevin 响应性。在 HL-1 心肌细胞中异源表达后，野生型 VDAC2 和 efsevin 不敏感的 VDAC2AAA 这两个通道都恢复了线粒体 Ca2+ 摄取，但只有野生型 VDAC2 对 efsevin 敏感。 结论和意义总而言之，我们的数据表明 efsevin 与通道内的 VDAC2 直接相互作用 导致门控改变并增强 SR 线粒体 Ca2+ 转移的孔。这项研究为 VDAC2 的功能提供了新的线索，并为 efsevin 的结构辅助化学优化提供了基础。
Background and PurposeThe synthetic compound efsevin was recently identified to suppress arrhythmogenesis in models of cardiac arrhythmia, making it a promising candidate for antiarrhythmic therapy. Its activity was shown to be dependent on the voltage‐dependent anion channel 2 (VDAC2) in the outer mitochondrial membrane. Here, we investigated the molecular mechanism of the efsevin–VDAC2 interaction.Experimental ApproachTo evaluate the functional interaction of efsevin and VDAC2, we measured currents through recombinant VDAC2 in planar lipid bilayers. Using molecular ligand‐protein docking and mutational analysis, we identified the efsevin binding site on VDAC2. Finally, physiological consequences of the efsevin‐induced modulation of VDAC2 were analysed in HL‐1 cardiomyocytes.Key ResultsIn lipid bilayers, efsevin reduced VDAC2 conductance and shifted the channel's open probability towards less anion‐selective closed states. Efsevin binds to a binding pocket formed by the inner channel wall and the pore‐lining N‐terminal α‐helix. Exchange of amino acids N207, K236 and N238 within this pocket for alanines abolished the channel's efsevin‐responsiveness. Upon heterologous expression in HL‐1 cardiomyocytes, both channels, wild‐type VDAC2 and the efsevin‐insensitive VDAC2AAArestored mitochondrial Ca2+uptake, but only wild‐type VDAC2 was sensitive to efsevin.Conclusion and ImplicationsIn summary, our data indicate a direct interaction of efsevin with VDAC2 inside the channel pore that leads to modified gating and results in enhanced SR‐mitochondria Ca2+transfer. This study sheds new light on the function of VDAC2 and provides a basis for structure‐aided chemical optimization of efsevin.
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通过增强Catecholamin能室中心动过速模型中的线粒体Ca（2+）摄取来抑制心律不齐。
DOI：
10.1016/j.jacbts.2017.06.008
发表时间：
2017-12
期刊：
JACC. Basic to translational science
影响因子：
--
作者：
Schweitzer MK;Wilting F;Sedej S;Dreizehnter L;Dupper NJ;Tian Q;Moretti A;My I;Kwon O;Priori SG;Laugwitz KL;Storch U;Lipp P;Breit A;Mederos Y Schnitzler M;Gudermann T;Schredelseker J
通讯作者：
Schredelseker J
影响因子：
3
作者：
Trott, Oleg;Olson, Arthur J.
通讯作者：
Olson, Arthur J.
影响因子：
4
作者：
Subedi, Krishna Prasad;Kim, Joon-Chul;Woo, Sun-Hee
通讯作者：
Woo, Sun-Hee
影响因子：
4.6
作者：
Lauterwasser J;Todt F;Zerbes RM;Nguyen TN;Craigen W;Lazarou M;van der Laan M;Edlich F
通讯作者：
Edlich F
影响因子：
--
作者：
Reina S;Checchetto V;Saletti R;Gupta A;Chaturvedi D;Guardiani C;Guarino F;Scorciapino MA;Magrì A;Foti S;Ceccarelli M;Messina AA;Mahalakshmi R;Szabo I;De Pinto V
通讯作者：
De Pinto V