Polo-like-kinase 1 is a proviral host factor for hepatitis B virus replication.
Polo-like-kinase 1 is a proviral host factor for hepatitis B virus replication.
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DOI：
10.1002/hep.29236
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发表时间：
2017-12
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Durantel D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Diab A;Foca A;Fusil F;Lahlali T;Jalaguier P;Amirache F;N'Guyen L;Isorce N;Cosset FL;Zoulim F;Andrisani O;Durantel D
慢性B型肝炎病毒（HBV）感染是肝细胞癌（HCC）的主要危险因素，目前对CH B和HCC的治疗是完善的。在此，我们确定了细胞丝氨酸/苏氨酸Polo样激酶1（PLK 1）作为HBV复制的阳性效应子。本研究的目的是证明PLK 1在HBV生物合成中的前病毒作用，并验证PLK 1抑制是一种潜在的抗病毒策略。为此，我们采用了生理相关的HBV感染模型的原代人肝细胞（PHH）和分化的HepaRG细胞，结合药理学PLK 1抑制剂，siRNA介导的敲低，和组成型活性PLK 1（PLK 1CA）的过表达。此外，使用人源化肝FRG小鼠模型来确定PLK 1抑制剂BI-2536对体内HBV感染的抗病毒作用。最后，在体外PLK 1激酶测定和定点突变，以证明HBV核心蛋白（HBc）是PLK 1底物。我们证明HBV感染激活PHH和dHepaRG细胞中的细胞PLK 1。BI-2536或siRNA介导的敲低抑制PLK 1，而PLK 1CA的过表达增加HBV DNA生物合成，支持PLK 1对病毒生物合成的影响是特异性的，PLK 1是前病毒细胞因子。值得注意的是，对HBV感染的人源化肝FRG小鼠给予BI-2536可强烈抑制HBV感染，验证PLK 1作为体内新型抗病毒靶点。PLK 1的前病毒作用与核衣壳的生物发生相关，因为BI-2536导致其细胞内形成/蓄积减少。在这方面，我们的研究确定HBc作为PLK 1底物在体外，并映射PLK 1磷酸化位点在这个蛋白质。PLK 1是一种前病毒宿主因子，可以设想为针对HBV感染和HBV介导的致癌作用的组合抗病毒和抗肿瘤策略的靶点。
Chronic Hepatitis B Virus (HBV) infection is a major risk factor for hepatocellular carcinoma (HCC) and current treatments for CHB and HCC are perfectible. Herein, we identified cellular Serine/Threonine Polo-like-kinase 1 (PLK1) as a positive effector of HBV replication. The aim of this study was to demonstrate the proviral role of PLK1 in HBV biosynthesis and validate PLK1 inhibition a potential antiviral strategy. To this end, we employed physiologically relevant HBV infection models of Primary Human Hepatocytes (PHH) and differentiated HepaRG cells, in conjunction with pharmacologic PLK1 inhibitors, siRNA-mediated knockdown, and overexpression of constitutively active PLK1 (PLK1CA). In addition, humanized liver FRG mouse model was used to determine antiviral effect of PLK1 inhibitor BI-2536 on HBV infection in vivo. Lastly, in vitro PLK1 kinase assays and site-directed mutagenesis were employed to demonstrate HBV core protein (HBc) is a PLK1 substrate. We demonstrate HBV infection activated cellular PLK1 in PHH and dHepaRG cells. PLK1 inhibition by BI-2536 or siRNA-mediated knockdown suppressed, whereas overexpression of PLK1CA increased HBV DNA biosynthesis, supporting PLK1 effects on viral biosynthesis are specific, and PLK1 is a proviral cellular factor. Significantly, BI-2536 administration to HBV-infected humanized liver FRG mice strongly inhibited HBV infection, validating PLK1 as a novel antiviral target in vivo. The proviral action of PLK1 is associated with the biogenesis of the nucleocapsid, as BI-2536 leads to its decreased intracellular formation/accumulation. In this respect, our studies identified HBc as a PLK1 substrate in vitro, and mapped PLK1 phosphorylation sites on this protein. PLK1 is a proviral host factor that could be envisaged as a target for combined antiviral and antitumoral strategies against HBV infection and HBV mediated carcinogenesis.
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影响因子：
5.7
作者：
Gutteridge RE;Ndiaye MA;Liu X;Ahmad N
通讯作者：
Ahmad N
影响因子：
5.4
作者：
Chen, Yung-Chia;Su, Wen-Chi;Lai, Michael M. C.
通讯作者：
Lai, Michael M. C.
DOI：
10.1002/hep.29236
发表时间：
2017-12
期刊：
Hepatology (Baltimore, Md.)
影响因子：
--
作者：
Diab A;Foca A;Fusil F;Lahlali T;Jalaguier P;Amirache F;N'Guyen L;Isorce N;Cosset FL;Zoulim F;Andrisani O;Durantel D
通讯作者：
Durantel D
影响因子：
5.3
作者：
Lu, Lin-Yu;Wood, Jamie L.;Chen, Junjie
通讯作者：
Chen, Junjie
影响因子：
5.4
作者：
Jung, Jaesung;Hwang, Seong Gyu;Kim, Kyongmin
通讯作者：
Kim, Kyongmin