Profiling of the Tox21 10K compound library for agonists and antagonists of the estrogen receptor alpha signaling pathway.
Profiling of the Tox21 10K compound library for agonists and antagonists of the estrogen receptor alpha signaling pathway.
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DOI：
10.1038/srep05664
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发表时间：
2014-07-11
影响因子：
4.6
通讯作者：
Xia M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Huang R;Sakamuru S;Martin MT;Reif DM;Judson RS;Houck KA;Casey W;Hsieh JH;Shockley KR;Ceger P;Fostel J;Witt KL;Tong W;Rotroff DM;Zhao T;Shinn P;Simeonov A;Dix DJ;Austin CP;Kavlock RJ;Tice RR;Xia M
美国 Tox21 计划使用两种类型的 ER 报告基因细胞系，在三轮独立运行中筛选了约 10,000 (10K) 种环境化学物质和药物的雌激素受体 α (ERα) 激动剂和拮抗剂活性，一种具有内源全长 ERα（ER-luc；BG1 细胞系），另一种具有由配体结合结构域组成的转染部分受体（ER-bla；ERα） β-内酰胺酶细胞系），采用定量高通量筛选（qHTS）形式。使用一组 39 种具有已知 ERα 活性的参考化合物来评估这两种测定法正确识别 ERα 激动剂和拮抗剂的能力。尽管两种检测均显示出足够的（即 >80%）预测性，但 ER-luc 检测更灵敏，而 ER-bla 检测更特异。将 qHTS 测定结果与之前发表的 ERα 结合测定数据的结果进行比较，结果显示 >80% 的一致性。对从 ER-bla 和 ER-luc 测定中鉴定出的活性物质进行了结构活性关系 (SAR) 分析，揭示了已知的和潜在新颖的 ERα 活性结构类别。结果证明了 qHTS 识别可能与 ERα 信号通路相互作用的环境化学物质的可行性，并且两种不同的检测形式提高了正确识别这些化学物质的信心。
The U.S. Tox21 program has screened a library of approximately 10,000 (10K) environmental chemicals and drugs in three independent runs for estrogen receptor alpha (ERα) agonist and antagonist activity using two types of ER reporter gene cell lines, one with an endogenous full length ERα (ER-luc; BG1 cell line) and the other with a transfected partial receptor consisting of the ligand binding domain (ER-bla; ERα β-lactamase cell line), in a quantitative high-throughput screening (qHTS) format. The ability of the two assays to correctly identify ERα agonists and antagonists was evaluated using a set of 39 reference compounds with known ERα activity. Although both assays demonstrated adequate (i.e. >80%) predictivity, the ER-luc assay was more sensitive and the ER-bla assay more specific. The qHTS assay results were compared with results from previously published ERα binding assay data and showed >80% consistency. Actives identified from both the ER-bla and ER-luc assays were analyzed for structure-activity relationships (SARs) revealing known and potentially novel ERα active structure classes. The results demonstrate the feasibility of qHTS to identify environmental chemicals with the potential to interact with the ERα signaling pathway and the two different assay formats improve the confidence in correctly identifying these chemicals.
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