Paclitaxel Reduces Axonal Bclw to Initiate IP(3)R1-Dependent Axon Degeneration.
Paclitaxel Reduces Axonal Bclw to Initiate IP(3)R1-Dependent Axon Degeneration.
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DOI：
10.1016/j.neuron.2017.09.034
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发表时间：
2017-10-11
期刊：
影响因子：
16.2
通讯作者：
Segal RA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pease-Raissi SE;Pazyra-Murphy MF;Li Y;Wachter F;Fukuda Y;Fenstermacher SJ;Barclay LA;Bird GH;Walensky LD;Segal RA
化疗引起的周围神经病变(CIPN)是许多癌症治疗的一种衰弱的副作用。CIPN的特点是传递感觉信息所需的长轴突变性；轴突变性导致触觉受损和持续性疼痛。目前，CIPN的分子机制尚不清楚，也没有可用的治疗方法。在这里，我们证明了化疗药物紫杉醇通过改变IP3受体的磷酸化和细胞内钙流量，并激活钙依赖的钙蛋白酶来触发CIPN。与此同时，紫杉醇损害了RNA颗粒的轴突转运，减少了Bclw(Bcl2l2)的合成，Bcl2家族成员结合IP3R1并抑制轴突变性。令人惊讶的是，Bclw或与Bclw BH4结构域对应的装订多肽与轴突IP3R1相互作用并防止紫杉醇诱导的变性，而Bcl2和BclxL不能做到这一点。综上所述，这些数据确定了Bclw-IP3R1依赖的级联反应导致轴突退化，并表明Bclw模拟可能提供有效的治疗方法来预防CIPN。
Chemotherapy induced peripheral neuropathy (CIPN) is a debilitating side effect of many cancer treatments. The hallmark of CIPN is degeneration of long axons required for transmission of sensory information; axonal degeneration causes impaired tactile sensation and persistent pain. Currently the molecular mechanisms of CIPN are not understood, and there are no available treatments. Here we show that the chemotherapeutic agent paclitaxel triggers CIPN by altering IP3 receptor phosphorylation and intracellular calcium flux, and activating calcium-dependent calpain proteases. Concomitantly paclitaxel impairs axonal trafficking of RNA-granules and reduces synthesis of Bclw (bcl2l2), a Bcl2 family member that binds IP3R1 and restrains axon degeneration. Surprisingly, Bclw or a stapled peptide corresponding to the Bclw BH4 domain interact with axonal IP3R1 and prevent paclitaxel-induced degeneration, while Bcl2 and BclxL cannot do so. Together these data identify a Bclw-IP3R1-dependent cascade that causes axon degeneration, and suggest Bclw-mimetics could provide effective therapy to prevent CIPN.
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通讯作者：
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DOI：
10.1523/jneurosci.3347-10.2011
发表时间：
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--
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发表时间：
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The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
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