Structural basis of DUX4/IGH-driven transactivation.
Structural basis of DUX4/IGH-driven transactivation.
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DUX4/IGH驱动的反式激活的结构基础
DOI：
10.1038/s41375-018-0093-1
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发表时间：
2018-06
期刊：
影响因子：
11.4
通讯作者：
Meng G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dong X;Zhang W;Wu H;Huang J;Zhang M;Wang P;Zhang H;Chen Z;Chen SJ;Meng G
致癌融合是白血病发生的主要驱动因素，可能成为治疗的有效靶点。研究表明，DUX4/IIG通过与DUX4反应元件(DRE)结合而触发ERGalt的异常表达，从而导致B细胞分化停滞和完全发育的B-ALL。在这里，我们确定了Apo和DNADRE结合的DUX4HD2的晶体结构，并通过双同源盒结构域揭示了一种钳状的反式激活机制。生物物理鉴定表明，相互作用界面的突变显著削弱了DUX4同源盒的DNA结合亲和力。当这些突变被引入DUX4/IgH细胞时，它在REH细胞中的反式激活活性被取消。更重要的是，基于结构的突变体显著减弱了DUX4/IgH对小鼠祖细胞中B细胞分化的抑制作用。所有这些结果有助于确定B-ALL中的关键DUX4/IGH-DRE识别/步骤。
Oncogenic fusions are major drivers in leukemogenesis and may serve as potent targets for treatment. DUX4/IGHs have been shown to trigger the abnormal expression of ERGaltthrough binding to DUX4-Responsive-Element (DRE), which leads to B-cell differentiation arrest and a full-fledged B-ALL. Here, we determined the crystal structures ofApo- and DNADRE-bound DUX4HD2and revealed a clamp-like transactivation mechanism via the double homeobox domain. Biophysical characterization showed that mutations in the interacting interfaces significantly impaired the DNA binding affinity of DUX4 homeobox. These mutations, when introduced into DUX4/IGH, abrogated its transactivation activity in Reh cells. More importantly, the structure-based mutants significantly impaired the inhibitory effects of DUX4/IGH upon B-cell differentiation in mouse progenitor cells. All these results help to define a key DUX4/IGH-DRE recognition/step in B-ALL.
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