Spirotetrahydro beta-carbolines (spiroindolones): a new class of potent and orally efficacious compounds for the treatment of malaria.
Spirotetrahydro beta-carbolines (spiroindolones): a new class of potent and orally efficacious compounds for the treatment of malaria.
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DOI：
10.1021/jm100410f
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发表时间：
2010-07-22
影响因子：
7.3
通讯作者：
Keller TH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yeung BK;Zou B;Rottmann M;Lakshminarayana SB;Ang SH;Leong SY;Tan J;Wong J;Keller-Maerki S;Fischli C;Goh A;Schmitt EK;Krastel P;Francotte E;Kuhen K;Plouffe D;Henson K;Wagner T;Winzeler EA;Petersen F;Brun R;Dartois V;Diagana TT;Keller TH
报道了一系列螺四氢β-Carolines的抗疟原虫活性。从野生型恶性疟原虫的表型筛选中鉴定出外消旋螺氮吲哚(1)，体外IC50为90 nM。给出了优化1-化合物20a(IC_(50)=0.2 nm)的结构和活性关系，包括活性1R、3S对映体的鉴定和代谢倾向的消除。该系列药物动力学曲线的改善转化为在伯氏疟原虫感染的疟疾小鼠模型中的出色口服疗效，在该模型中，5只小鼠中有4只在每天三次30 mg/kg的剂量下完全治愈。
The antiplasmodial activity of a series of spirotetrahydro β-carbolines is described. Racemic spiroazepineindole (1) was identified from a phenotypic screen on wild type Plasmodium falciparum with an in vitro IC50 of 90 nM. Structure−activity relationships for the optimization of 1 to compound 20a (IC50 = 0.2 nM) including the identification of the active 1R,3S enantiomer and elimination of metabolic liabilities is presented. Improvement of the pharmacokinetic profile of the series translated to exceptional oral efficacy in the P. berghei infected malaria mouse model where full cure was achieved in four of five mice with three daily doses of 30 mg/kg.
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DOI：
10.1073/pnas.0802982105
发表时间：
2008-07-01
影响因子：
11.1
作者：
Plouffe, David;Brinker, Achim;Winzeler, Elizabeth A.
通讯作者：
Winzeler, Elizabeth A.
影响因子：
5.6
作者：
BAILLIE, RA;KLAUTKY, SA;GOODRIDGE, AG
通讯作者：
GOODRIDGE, AG
影响因子：
7.3
作者：
Mewshaw, RE;Zhou, DH;Andree, TH
通讯作者：
Andree, TH
影响因子：
168.9
作者：
Bryce, J;Boschi-Pinto, C;Black, RE
通讯作者：
Black, RE
影响因子：
4.9
作者：
Bennett, TN;Paguio, M;Roepe, PD
通讯作者：
Roepe, PD