MTH1 expression is required for effective transformation by oncogenic HRAS.
MTH1 expression is required for effective transformation by oncogenic HRAS.
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DOI：
10.18632/oncotarget.3447
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发表时间：
2015-05-10
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Rai P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Giribaldi MG;Munoz A;Halvorsen K;Patel A;Rai P
由于持续升高的活性氧（ROS），致癌RAS转化细胞上调氧化还原保护基因，其中包括哺乳动物8-oxodGT 3，MutT同系物1（MTH 1）。我们先前表明MTH 1消除了正常细胞中RAS癌基因诱导的衰老（OIS），并且其抑制损害了已建立的致癌RAS携带癌细胞的致瘤性。在这里，我们研究了转化前MTH 1水平在永生化细胞的影响HRASV 12诱导的致癌转化。我们发现在HRASV 12转导到BEAS 2B永生化上皮细胞之前MTH 1抑制损害了高RASV 12和致癌ROS表达细胞群的维持。此外，转化前MTH 1水平调节HRASV 12介导的软琼脂集落形成的效率。下游转化相关性状，如上皮-间质转化（EMT）也受到MTH 1抑制的影响。这些集体效应在携带高与低RASV 12水平的细胞中观察到更大程度，表明MTH 1是肿瘤细胞积累RAS癌蛋白所必需的。这是重要的，因为先验地，人们不能确定通过将致癌RAS引入永生化细胞而产生的促肿瘤适应是否能够克服转化前缺陷。我们的研究结果表明，核苷酸池消毒包括一个重要的促进转化的要求，如果妥协，不能充分补偿后转化，因此可能会影响RAS驱动的肿瘤的最佳发展和进展。
Due to sustaining elevated reactive oxygen species (ROS), oncogenic RAS-transformed cells upregulate redox-protective genes, among them the mammalian 8-oxodGTPase, MutT Homolog 1 (MTH1). We previously showed MTH1 abrogates RAS oncogene-induced senescence (OIS) in normal cells and that its inhibition compromises the tumorigenicity of established oncogenic RAS-harboring cancer cells. Here, we investigated how pre-transformation MTH1 levels in immortalized cells influence HRASV12-induced oncogenic transformation. We find MTH1 suppression prior to HRASV12 transduction into BEAS2B immortalized epithelial cells compromised maintenance of high RASV12- and oncogenic ROS-expressing cell populations. Furthermore, pre-transformation MTH1 levels modulated the efficiency of HRASV12-mediated soft agar colony formation. Downstream transformation-associated traits such as the epithelial-mesenchymal transition (EMT) were also compromised by MTH1 inhibition. These collective effects were observed to a greater degree in cells harboring high vs. low RASV12 levels, suggesting MTH1 is required for tumor cells to accumulate RAS oncoprotein. This is significant as, a priori, one cannot ascertain whether tumor-promoting adaptations wrought by introducing oncogenic RAS into an immortalized cell are capable of overcoming pre-transformation deficiencies. Our results suggest nucleotide pool sanitization comprises an important transformation-promoting requirement that, if compromised, cannot be adequately compensated post-transformation and thus is likely to affect optimal development and progression of RAS-driven tumors.
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8
作者：
通讯作者：
--
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通讯作者：
Weinberg, Robert A.
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Radisky, DC;Levy, DD;Bissell, MJ
通讯作者：
Bissell, MJ
影响因子：
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作者：
Gad, Helge;Koolmeister, Tobias;Helleday, Thomas
通讯作者：
Helleday, Thomas
DOI：
10.1073/pnas.0809834106
发表时间：
2009-01-06
影响因子：
11.1
作者：
Rai, Priyamvada;Onder, Tamer T.;Weinberg, Robert A.
通讯作者：
Weinberg, Robert A.