Ketamine Rapidly Enhances Glutamate-Evoked Dendritic Spinogenesis in Medial Prefrontal Cortex Through Dopaminergic Mechanisms.
Ketamine Rapidly Enhances Glutamate-Evoked Dendritic Spinogenesis in Medial Prefrontal Cortex Through Dopaminergic Mechanisms.
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DOI：
10.1016/j.biopsych.2020.12.022
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发表时间：
2021-06-01
影响因子：
10.6
通讯作者：
Kozorovitskiy Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wu M;Minkowicz S;Dumrongprechachan V;Hamilton P;Kozorovitskiy Y
氯胺酮在临床抑郁症患者中引起快速起效的抗抑郁作用，通过假想涉及新皮质树突棘和突触发生的机制。然而，观察到的树突形态变化通常在氯胺酮清除后很好地出现，这引发了关于氯胺酮快速行为效应与可塑性之间的联系的问题。在这里，我们使用双光子谷氨酸去化/成像来局部诱导内侧前额叶皮质(MPFC)的棘突发生，直接询问C57BL/6小鼠深层锥体神经元的基线和氯胺酮相关的可塑性。我们结合药理学、遗传学、光遗传学和化学遗传学的操作来探索氯胺酮诱导的诱发可塑性和相关的行为改变中的多巴胺能机制。我们发现，氯胺酮迅速增强了mPFC中谷氨酸诱导的刺突发生，其时间与其行为效应的开始相匹配，并先于树突棘密度的变化。氯胺酮通过激活需要释放多巴胺的DRD1受体来增加诱发的皮质脊椎发生，补偿习得性无助范例中钝化的可塑性。DRD1激活或氯胺酮处理后诱发的脊髓再生的增强依赖于突触后蛋白激酶A(PKA)的活性。此外，氯胺酮的行为效应被化学生成抑制多巴胺释放所阻断，并通过激活突触前多巴胺能终末或突触后GαS偶联的级联来模拟。我们的发现强调了多巴胺能在活性依赖的树突状突起发生和氯胺酮诱导的行为效应中的快速增强的中介作用。
Ketamine elicits rapid onset antidepressant effects in clinically depressed patients, through mechanisms hypothesized to involve the genesis of neocortical dendritic spines and synapses. Yet, the observed changes in dendritic spine morphology usually emerge well after ketamine clearance, raising questions about the link between rapid behavioral effects of ketamine and plasticity. Here, we use 2-photon glutamate uncaging/imaging to focally induce spinogenesis in the medial prefrontal cortex (mPFC), directly interrogating baseline and ketamine-associated plasticity of deep layer pyramidal neurons in C57BL/6 mice. We combine pharmacological, genetic, optogenetic, and chemogenetic manipulations to interrogate dopaminergic mechanisms underlying ketamine-induced rapid enhancement in evoked plasticity and associated behavioral changes. We find that ketamine rapidly enhances glutamate-evoked spinogenesis in mPFC, with timing that matches the onset of its behavioral efficacy and precedes changes in dendritic spine density. Ketamine increases evoked cortical spinogenesis through Drd1 receptor activation that requires dopamine release, compensating blunted plasticity in a learned helplessness paradigm. The enhancement in evoked spinogenesis after Drd1 activation or ketamine treatment depends on postsynaptic Protein Kinase A (PKA) activity. Furthermore, ketamine’s behavioral effects are blocked by chemogenetic inhibition of dopamine release and mimicked by activating presynaptic dopaminergic terminals, or postsynaptic Gαs-coupled cascades in mPFC. Our findings highlight dopaminergic mediation of rapid enhancement in activity-dependent dendritic spinogenesis and behavioral effects induced by ketamine.
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影响因子：
2.5
作者：
Gulledge, AT;Jaffe, DB
通讯作者：
Jaffe, DB
DOI：
10.1126/science.1249240
发表时间：
2014-04-18
期刊：
Science (New York, N.Y.)
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--
作者：
Friedman AK;Walsh JJ;Juarez B;Ku SM;Chaudhury D;Wang J;Li X;Dietz DM;Pan N;Vialou VF;Neve RL;Yue Z;Han MH
通讯作者：
Han MH
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作者：
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通讯作者：
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发表时间：
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