Mitophagy Controls the Activities of Tumor Suppressor p53 to Regulate Hepatic Cancer Stem Cells.
Mitophagy Controls the Activities of Tumor Suppressor p53 to Regulate Hepatic Cancer Stem Cells.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2017.09.022
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发表时间：
2017-10-19
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Ou JJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu K;Lee J;Kim JY;Wang L;Tian Y;Chan ST;Cho C;Machida K;Chen D;Ou JJ
自噬是良性肝肿瘤发展为恶性肝细胞癌所必需的。然而，其机制尚不清楚。在这里，我们报告，线粒体自噬，选择性去除线粒体的自噬，积极调节肝癌干细胞（CSC）抑制肿瘤抑制基因p53。当线粒体自噬增强时，p53与线粒体共定位并通过线粒体自噬依赖性方式被去除。然而，当线粒体自噬被抑制时，p53在线粒体上被PINK 1（一种与线粒体自噬相关的激酶）在丝氨酸-392处磷酸化，并易位到细胞核中，在细胞核中它与NANOG启动子结合以阻止OCT 4和SOX 2转录因子激活NANOG的表达，NANOG是一种对维持CSC的干性和自我更新能力至关重要的转录因子，导致肝CSC群体的减少。这些结果表明，线粒体自噬控制p53的活性，以维持肝CSC，并提供了一个解释，为什么需要自噬促进肝癌发生。自噬是肝肿瘤恶性转化所必需的。Liu等人证明，线粒体自噬，即通过自噬选择性地去除线粒体，是通过去除肝癌相关的p53来维持肝癌干细胞群所必需的，否则p53将被PINK 1激活以抑制NANOG的表达。
Autophagy is required for benign hepatic tumors to progress into malignant hepatocellular carcinoma. However, the mechanism is unclear. Here we report that mitophagy, the selective removal of mitochondria by autophagy, positively regulates hepatic cancer stem cells (CSCs) by suppressing the tumor suppressor p53. When mitophagy is enhanced, p53 colocalizes with mitochondria and is removed by a mitophagy-dependent manner. However, when mitophagy is inhibited, p53 is phosphorylated at serine-392 by PINK1, a kinase associated with mitophagy, on mitochondria and translocated into the nucleus where it binds to the NANOG promoter to prevent OCT4 and SOX2 transcription factors from activating the expression of NANOG, a transcription factor critical for maintaining the stemness and the self-renewal ability of CSCs, resulting in the reduction of hepatic CSC populations. These results demonstrate that mitophagy controls the activities of p53 to maintain hepatic CSCs and provide an explanation to why autophagy is required to promote hepatocarcinogenesis. Autophagy is required for the malignant transformation of liver tumors. Liu et al. demonstrated that mitophagy, the selective removal of mitochondria by autophagy, was required to maintain the hepatic cancer stem cell population by removing mitochondria-associated p53, which otherwise would be activated by PINK1 to suppress the expression of NANOG.
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