NANOG is a direct target of TGFbeta/activin-mediated SMAD signaling in human ESCs.
NANOG is a direct target of TGFbeta/activin-mediated SMAD signaling in human ESCs.
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DOI：
10.1016/j.stem.2008.07.001
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发表时间：
2008-08-07
期刊：
影响因子：
23.9
通讯作者：
Thomson JA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xu RH;Sampsell-Barron TL;Gu F;Root S;Peck RM;Pan G;Yu J;Antosiewicz-Bourget J;Tian S;Stewart R;Thomson JA
成纤维细胞生长因子（FGF）和转化生长因子β/激活素（TGFβ/Activin）信号通路促进人类胚胎干细胞（ES细胞）的自我更新，骨形态发生蛋白（BMP）信号通路促进分化，但这些信号如何调控对维持多能性至关重要的基因一直不清楚。我们利用一种特定的培养基在此表明，TGFβ和FGF信号协同抑制BMP信号，维持多能性相关基因（如NANOG、OCT4和SOX2）的表达，并促进人类ES细胞的长期未分化增殖。我们还表明，TGFβ和BMP响应的SMAD蛋白都能与NANOG近端启动子结合。TGFβ/激活素和FGF信号增强NANOG启动子活性，BMP信号则降低其活性。假定的SMAD结合元件发生突变会使NANOG启动子活性降低至基础水平，并使NANOG对BMP和TGFβ信号无反应。这些结果表明，TGFβ/激活素响应的SMAD蛋白与NANOG启动子的直接结合在维持人类ES细胞自我更新中起关键作用。
Self-renewal of human embryonic stem (ES) cells is promoted by FGF and TGFβ/Activin signaling, and differentiation is promoted by BMP signaling, but how these signals regulate genes critical to the maintenance of pluripotency has been unclear. Using a defined medium, we show here that both TGFβ and FGF signals synergize to inhibit BMP signaling, sustain expression of pluripotency-associated genes such as NANOG, OCT4, and SOX2, and promote long-term undifferentiated proliferation of human ES cells. We also show that both TGFβ- and BMP-responsive SMADs can bind with the NANOG proximal promoter. NANOG promoter activity is enhanced by TGFβ/Activin and FGF signaling, and is decreased by BMP signaling. Mutation of putative SMAD binding elements reduces NANOG promoter activity to basal levels, and makes NANOG unresponsive to BMP and TGFβ signaling. These results suggest that direct binding of TGFβ/Activin-responsive SMADs to the NANOG promoter plays an essential role in sustaining human ES cell self-renewal.
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