Small molecules enhance autophagy and reduce toxicity in Huntington's disease models.
Small molecules enhance autophagy and reduce toxicity in Huntington's disease models.
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DOI：
10.1038/nchembio883
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发表时间：
2007-06
影响因子：
14.8
通讯作者：
Rubinsztein, David C.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sarkar, Sovan;Perlstein, Ethan O.;Imarisio, Sara;Pineau, Sandra;Cordenier, Axelle;Maglathlin, Rebecca L.;Webster, John A.;Lewis, Timothy A.;O'Kane, Cahir J.;Schreiber, Stuart L.;Rubinsztein, David C.
雷帕霉素(TOR)蛋白的靶标调控包括自噬在内的各种细胞过程，这可能在某些神经退行性疾病和感染性疾病中发挥保护作用。在这里，我们展示了酵母中的初级小分子筛选产生了哺乳动物自噬的新型小分子调节剂。我们首次在酿酒酵母中发现了雷帕霉素细胞抑制作用的新型小分子增强剂(SMER)和抑制剂(Smir)。三个SMERs在哺乳动物细胞中诱导自噬，不依赖于雷帕霉素，增强了自噬底物的清除，如突变的亨廷顿蛋白和A53Tα-突触核蛋白，分别与亨廷顿病(HD)和家族性帕金森病相关。这些SMERs似乎独立于TOR发挥作用，或在TOR下游发挥作用，降低了HD细胞和果蝇模型中突变的Huntingtin片段毒性，提示了治疗潜力。我们还筛选了这些SMERs的结构类似物，并确定了其他增强自噬的候选药物。因此，我们已经证明了一种发现哺乳动物自噬小分子调节器的新方法的原理证明。
The target of rapamycin (TOR) proteins regulate various cellular processes including autophagy, which may play a protective role in certain neurodegenerative and infectious diseases. Here we show that a primary small-molecule screen in yeast yields novel small-molecules modulators of mammalian autophagy. We first identified novel small-molecule enhancers (SMER) and inhibitors (SMIR) of the cytostatic effects of rapamycin in Saccharomyces cerevisiae. Three SMERs induced autophagy independently of rapamycin in mammalian cells, enhancing the clearance of autophagy substrates like mutant huntingtin and A53T α-synuclein, associated with Huntington’s disease (HD) and familial Parkinson’s disease, respectively. These SMERs, which appear to act either independently, or downstream, of TOR, attenuated mutant huntingtin-fragment toxicity in HD cell and Drosophila models, suggesting therapeutic potential. We also screened structural analogs of these SMERs and identified additional candidate drugs enhancing autophagy. Thus, we have demonstrated proof-of-principle for a novel approach for discovery of small-molecule modulators of mammalian autophagy.
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DOI：
10.1083/jcb.152.4.657
发表时间：
2001-02-19
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Mizushima N;Yamamoto A;Hatano M;Kobayashi Y;Kabeya Y;Suzuki K;Tokuhisa T;Ohsumi Y;Yoshimori T
通讯作者：
Yoshimori T
影响因子：
4.7
作者：
EKSTROM, P;KANJE, M
通讯作者：
KANJE, M
影响因子：
3.5
作者：
Ravikumar, B;Duden, R;Rubinsztein, DC
通讯作者：
Rubinsztein, DC
影响因子：
30.8
作者：
Ravikumar, B;Vacher, C;Rubinsztein, DC
通讯作者：
Rubinsztein, DC
锂通过抑制肌醇单磷酸酶诱导自噬。
影响因子：
7.8
作者：
Sarkar, Sovan;Floto, R Andres;Berger, Zdenek;Imarisio, Sara;Cordenier, Axelle;Pasco, Matthieu;Cook, Lynnette J;Rubinsztein, David C
通讯作者：
Rubinsztein, David C