Comparison of in Silico, Electrochemical, in Vitro and in Vivo Metabolism of a Homologous Series of (Radio)fluorinated σ1 Receptor Ligands Designed for Positron Emission Tomography
Comparison of in Silico, Electrochemical, in Vitro and in Vivo Metabolism of a Homologous Series of (Radio)fluorinated σ1 Receptor Ligands Designed for Positron Emission Tomography
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用于正电子发射断层扫描的同源系列（无线电）氟化 Ï1 受体配体的计算机模拟、电化学、体外和体内代谢比较
DOI：
10.1002/cmdc.201600366
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发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
3.4
通讯作者：
Wünsch B
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wiese C;Große Maestrup E;Galla F;Schepmann D;Hiller A;Fischer S;Ludwig FA;Deuther-Conrad W;Donat CK;Brust P;Büter L;Karst U;Wünsch B
利用氟代放射性示踪剂对脑内σ 1受体进行显像，将可用于验证σ 1受体作为药物靶点，以及用于中枢神经系统疾病的鉴别诊断。研究了4种含氟PET示踪剂1′-苄基-3-（ω-氟甲基到ω-氟丁基）-3H-螺[2]苯并呋喃-1，4 ′-哌啶]（[18F]1-4）的生物转化。 使用快速代谢仪（FAME）软件进行了计算机模拟研究、电化学氧化、大鼠肝微粒体体外研究以及将PET示踪剂[18 F]1- 4应用于小鼠后的体内代谢研究。 液相色谱和质谱（HPLC-MS）联合分析可对非放射性代谢产物进行结构鉴定。放射性HPLC和放射性TLC提供了关于存在原型母体放射性示踪剂及其放射性代谢物的信息。应用[18F]2-4后，在脑中未发现放射性代谢物，但肝脏、血浆和尿液样本中含有几种放射性代谢物。不到2%的[18 F] 4注射剂量到达大脑，使[18 F] 4不适合作为PET示踪剂，而不是[18 F] 2和[18 F]3。化合物[18 F] 2和[18 F] 3具有最有希望的脑内σ 1受体显像特性。高σ 1亲和力（Ki=0.59 nm）、低亲脂性（logD7.4=2.57）、高脑渗透性（30 min后为注射剂量的4.6%）以及脑中不存在放射性代谢产物有利于氟乙基衍生物[18 F] 2略微优于氟丙基衍生物[18 F] 3用于人体。
The imaging of σ1receptors in the brain by fluorinated radiotracers will be used for the validation of σ1receptors as drug targets as well as for differential diagnosis of diseases in the central nervous system. The biotransformation of four homologous fluorinated PET tracers 1′‐benzyl‐3‐(ω‐fluoromethyl to ω‐fluorobutyl)‐3H‐spiro[2]benzofuran‐1,4′‐piperidine] ([18F]1–4) was investigated. In silico studies using fast metabolizer (FAME) software, electrochemical oxidations, in vitro studies with rat liver microsomes, and in vivo metabolism studies after application of the PET tracers [18F]1–4to mice were performed. Combined liquid chromatography and mass spectrometry (HPLC–MS) analysis allowed structural identification of non‐radioactive metabolites. Radio‐HPLC and radio‐TLC provided information about the presence of unchanged parent radiotracers and their radiometabolites. Radiometabolites were not found in the brain after application of [18F]2–4, but liver, plasma, and urine samples contained several radiometabolites. Less than 2 % of the injected dose of [18F]4reached the brain, rendering [18F]4less appropriate as a PET tracer than [18F]2and [18F]3. Compounds [18F]2and [18F]3possess the most promising properties for imaging of σ1receptors in the brain. High σ1affinity (Ki=0.59 nm), low lipophilicity (logD7.4=2.57), high brain penetration (4.6 % of injected dose after 30 min), and the absence of radiometabolites in the brain favor the fluoroethyl derivative [18F]2slightly over the fluoropropyl derivative [18F]3for human use.
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