Human dopamine transporter gene: differential regulation of 18-kb haplotypes.
Human dopamine transporter gene: differential regulation of 18-kb haplotypes.
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DOI：
10.2217/pgs.13.141
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发表时间：
2013-09
期刊：
影响因子：
2.1
通讯作者：
Lin Z
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhao Y;Xiong N;Liu Y;Zhou Y;Li N;Qing H;Lin Z
由于之前对SLC6A3短单倍型和多态性位点的功能研究已显示出变异依赖性和药物敏感的启动子活性，本研究旨在了解包含这些小单倍型和多态性位点的大SLC6A3调控区是否可以以药物敏感和通路相关的方式显示单倍型依赖性启动子活性。通过创建和使用单拷贝数荧光素酶报告基因载体，我们在四种不同的细胞模型中检查了 17 种药物对 5'18-kb 启动子的两种不同 SLC6A3 单倍型（A 和 B）和两个已知的下游调节可变数量串联重复序列的调节。两种调节单倍型在启动子活性方面表现出高达 3.2 倍的差异。这些规定是药物选择性的（37.5% 的药物显示出效果），并且依赖于单倍型和细胞类型。通路分析揭示了至少 13 个针对 SLC6A3 的主要信号传导中枢，包括组蛋白脱乙酰化、AKT、PKC 和 CK2 α 链。 SLC6A3 可以通过其启动子或可变数量串联重复序列独立地通过特定信号传导途径并以单倍型依赖性方式进行调节。此外，我们还开发了第一个 SLC6A3 调控途径图。这些发现为理解 SLC6A3 复杂且依赖于变异的调控提供了一个框架。
Since previous functional studies of short haplotypes and polymorphic sites of SLC6A3 have shown variant-dependent and drug-sensitive promoter activity, this study aimed to understand whether a large SLC6A3 regulatory region, containing these small haplotypes and polymorphic sites, can display haplotype-dependent promoter activity in a drug-sensitive and pathway-related manner. By creating and using a single copy number luciferase-reporter vector, we examined regulation of two different SLC6A3 haplotypes (A and B) of the 5′ 18-kb promoter and two known downstream regulatory variable number tandem repeats by 17 drugs in four different cellular models. The two regulatory haplotypes displayed up to 3.2-fold difference in promoter activity. The regulations were drug selective (37.5% of the drugs showed effects), and both haplotype and cell type dependent. Pathway analysis revealed at least 13 main signaling hubs targeting SLC6A3, including histone deacetylation, AKT, PKC and CK2 α-chains. SLC6A3 may be regulated via either its promoter or the variable number tandem repeats independently by specific signaling pathways and in a haplotype-dependent manner. Furthermore, we have developed the first pathway map for SLC6A3 regulation. These findings provide a framework for understanding complex and variant-dependent regulations of SLC6A3.
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影响因子：
7.6
作者：
Casey, Daniel E.;Daniel, David G.;Saltarelli, Mario
通讯作者：
Saltarelli, Mario
影响因子：
4.5
作者：
Huang, San-Yuan;Chen, Hsing-Kang;Lu, Ru-Band
通讯作者：
Lu, Ru-Band
影响因子：
25
作者：
Jones, SR;Gainetdinov, RR;Caron, MG
通讯作者：
Caron, MG
影响因子：
2.7
作者：
Fuke, S;Sasagawa, N;Ishiura, S
通讯作者：
Ishiura, S
DOI：
10.1016/s0169-328x(99)00233-8
发表时间：
1999-11-10
期刊：
MOLECULAR BRAIN RESEARCH
影响因子：
--
作者：
Chen, L;Segal, DM;Mash, DC
通讯作者：
Mash, DC