Fasting-induced hormonal regulation of lysosomal function.
Fasting-induced hormonal regulation of lysosomal function.
复制标题
禁食诱导的溶酶体功能的激素调节
DOI：
10.1038/cr.2017.45
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发表时间：
2017-06
期刊：
影响因子：
44.1
通讯作者：
Wang Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen L;Wang K;Long A;Jia L;Zhang Y;Deng H;Li Y;Han J;Wang Y
溶酶体是营养感知和循环的中心，使哺乳动物能够适应饥饿。内部营养信号对溶酶体动力学的调节已被很好地描述，但外部信号调节溶酶体功能的机制尚不清楚。在这里，我们描述了禁食诱导的激素成纤维细胞生长因子21 （FGF21）在小鼠溶酶体稳态中的重要作用。Fgf21缺乏通过阻断转录因子EB （TFEB）损害肝溶酶体功能，TFEB是溶酶体生物发生和自噬的主要调节因子。FGF21诱导内质网钙的动员，激活转录抑制因子下游调控元件拮抗剂（DREAM），从而抑制Mid1的表达（编码E3连接酶Midline-1）。蛋白磷酸酶PP2A是MID1的底物，它积累并使TFEB去磷酸化，从而上调参与溶酶体生物发生、自噬和脂质代谢的基因。因此，FGF21-TFEB信号轴将溶酶体稳态与细胞外激素信号联系起来，以协调禁食期间的脂质代谢。
Lysosomes are centers for nutrient sensing and recycling that allow mammals to adapt to starvation. Regulation of lysosome dynamics by internal nutrient signaling is well described, but the mechanisms by which external cues modulate lysosomal function are unclear. Here, we describe an essential role of the fasting-induced hormone fibroblast growth factor 21 (FGF21) in lysosome homeostasis in mice. Fgf21 deficiency impairs hepatic lysosomal function by blocking transcription factor EB (TFEB), a master regulator of lysosome biogenesis and autophagy. FGF21 induces mobilization of calcium from the endoplasmic reticulum, which activates the transcriptional repressor downstream regulatory element antagonist modulator (DREAM), and thereby inhibits expression of Mid1 (encoding the E3 ligase Midline-1). Protein phosphatase PP2A, a substrate of MID1, accumulates and dephosphorylates TFEB, thereby upregulating genes involved in lysosome biogenesis, autophagy and lipid metabolism. Thus, an FGF21-TFEB signaling axis links lysosome homeostasis with extracellular hormonal signaling to orchestrate lipid metabolism during fasting.
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Lee, Jae Man;Wagner, Martin;Xiao, Rui;Kim, Kang Ho;Feng, Dan;Lazar, Mitchell A.;Moore, David D.
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JAIN, JN;MCCAFFREY, PG;RAO, A
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Badman, Michael K.;Pissios, Pavlos;Maratos-Flier, Eleftheria
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Laeger, Thomas;Henagan, Tara M.;Morrison, Christopher D.
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