Osteopontin enhances the expression and activity of MMP-2 via the SDF-1/CXCR4 axis in hepatocellular carcinoma cell lines.
Osteopontin enhances the expression and activity of MMP-2 via the SDF-1/CXCR4 axis in hepatocellular carcinoma cell lines.
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骨桥蛋白通过 SDF-1/CXCR4 轴增强肝细胞癌细胞系中 MMP-2 的表达和活性
DOI：
10.1371/journal.pone.0023831
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发表时间：
2011
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Zhang G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang R;Pan X;Huang Z;Weber GF;Zhang G
骨桥蛋白、SDF-1α 和 MMP-2 是参与人肝细胞癌 (HCC) 病理生理学的重要分泌分子。本研究探讨SDF-1α/CXCR4轴对骨桥蛋白诱导的MMP-2表达和活性的影响。通过蛋白质印迹法测定 CXCR4、SDF-1α、MMP-2 及其相关细胞信号级联（涉及 Akt 和 MAP 激酶）的表达。通过凝胶酶谱法测定MMP-2和MMP-9的活性。使用中和抗体评估骨桥蛋白受体整合素 αvβ3 和 CD44v6 的作用。我们还通过转染 miRNA-CXCR4 质粒建立了 CXCR4 缺陷型 SMMC7721 细胞系，并在 Transwell 实验中测定了细胞侵袭活性。与未处理的细胞相比，重组人骨桥蛋白 (rhOPN) 通过与肝细胞癌细胞（SMMC7721 和 HepG2）中的整合素 αvβ3 和 CD44v6 结合，在蛋白质水平上调 CXCR4、SDF-1α 和 MMP-2 的表达约 5 倍、4 倍和 6 倍。抑制 SDF-1α/CXCR4 轴可下调 rhOPN 诱导的 MMP-2 表达和活性。 rhOPN 还激活 Akt、p38 和 JNK。 CXCR4 的下调减少了 rhOPN 诱导的 SMMC7721 细胞侵袭。这些结果表明，rhOPN 通过与整合素 αvβ3 和 CD44v6 结合并激活 HepG2 和 SMMC7721 细胞中的 PI-3K/Akt 和 JNK 通路介导，通过 SDF-1α/CXCR4 轴上调 MMP-2。因此，骨桥蛋白-SDF-1α/CXCR4-MMP-2系统可能成为治疗HCC进展的新治疗靶点。
Osteopontin, SDF-1α, and MMP-2 are important secreted molecules involved in the pathophysiology of human hepatocellular carcinoma (HCC). This study investigates the effect of the SDF-1α/CXCR4 axis on expression and activity of MMP-2 induced by osteopontin. The expression of CXCR4, SDF-1α, MMP-2 and their associated cellular signaling cascades, involving Akt and MAP Kinases, were determined by Western blotting. The activities of MMP-2 and MMP-9 were assayed by gel zymography. The role of the osteopontin receptors integrin αvβ3 and CD44v6 was evaluated using neutralizing antibodies. We also established CXCR4-deficient SMMC7721 cell lines by transfection with miRNA-CXCR4 plasmids and determined cell invasion activity in a transwell assay. In comparison with untreated cells, recombinant human osteopontin (rhOPN) up-regulated CXCR4, SDF-1α, and MMP-2 expression about 5-, 4-, and 6-fold on the protein levels through binding to integrin αvβ3 and CD44v6 in hepatocellular carcinoma cells (SMMC7721 and HepG2). Inhibition of the SDF-1α/CXCR4 axis down-regulated the rhOPN-induced MMP-2 expression and activity. rhOPN also activated Akt, p38 and JNK. Down-regulation of CXCR4 decreased the rhOPN-induced invasion in SMMC7721 cells. These results indicate that rhOPN up-regulates MMP-2 through the SDF-1α/CXCR4 axis, mediated by binding to integrin αvβ3 and CD44v6 and activating the PI-3K/Akt and JNK pathways in HepG2 and SMMC7721 cells. Therefore, the osteopontin-SDF-1α/CXCR4-MMP-2 system may be a new therapeutic target for treating HCC progression.
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