Identification of a human protein-derived HIV-1 fusion inhibitor targeting the gp41 fusion core structure.
Identification of a human protein-derived HIV-1 fusion inhibitor targeting the gp41 fusion core structure.
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针对 gp41 融合核心结构的人类蛋白质衍生 HIV-1 融合抑制剂的鉴定
DOI：
10.1371/journal.pone.0066156
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发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Chen YH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chao L;Lu L;Yang H;Zhu Y;Li Y;Wang Q;Yu X;Jiang S;Chen YH
HIV-1包膜糖蛋白（Env）gp 41在病毒融合过程中起着至关重要的作用。由gp 41的C-末端七肽重复序列（Heptad repeat，HPTR）衍生的肽是有效的HIV融合抑制剂。然而，这些抗HIV-1肽在体内的活性可通过其诱导抗gp 41抗体而减弱。因此，鉴定对人具有低免疫原性或无免疫原性的抗病毒肽或蛋白质是必要的。在这里，我们发现人POB 1（RalBP 1的伴侣）的C-末端片段（aa 462-521），命名为C60，是HIV-1融合抑制剂。它与N36（来自gp 41的N-末端七肽重复序列（NHR）的肽）结合，并与N36和C34（一种CHR肽）形成的六螺旋束（6-HB）结合，但不与C34结合。与CHR肽不同，C60不阻断gp 41 6-HB形成。相反，结果表明C60通过与6-HB结合来抑制HIV-1融合，特别是与暴露在6-HB表面的gp 41 NHR结构域中的残基结合。由于6-HB在HIV-1内吞过程中病毒包膜与内体膜融合的后期起着至关重要的作用，因此C60可能作为宿主限制因子抑制HIV-1进入CD 4 + T淋巴细胞。综上所述，从这些结果可以得出结论，C60可以用作开发用于治疗和预防HIV-1感染的抗HIV-1治疗剂或杀微生物剂的先导，以及用于研究HIV-1的融合机制的分子探针。
The HIV-1 envelope glycoprotein (Env) gp41 plays a crucial role in the viral fusion process. The peptides derived from the C-terminal heptad repeat (CHR) of gp41 are potent HIV fusion inhibitors. However, the activity of these anti-HIV-1 peptides in vivo may be attenuated by their induction of anti-gp41 antibodies. Thus, it is essential to identify antiviral peptides or proteins with low, or no, immunogenicity to humans. Here, we found that the C-terminal fragment (aa 462–521) of the human POB1 (the partner of RalBP1), designated C60, is an HIV-1 fusion inhibitor. It bound to N36, the peptide derived from the N-terminal heptad repeat (NHR) of gp41, and to the six-helix bundle (6-HB) formed by N36 and C34, a CHR-peptide, but it did not bind to C34. Unlike the CHR-peptides, C60 did not block gp41 6-HB formation. Rather, results suggest that C60 inhibits HIV-1 fusion by binding to the 6-HB, in particular, the residues in the gp41 NHR domain that are exposed on the surface of 6-HB. Since 6-HB plays a crucial role in the late stage of fusion between the viral envelope and endosomal membrane during the endocytic process of HIV-1, C60 may serve as a host restriction factor to suppress HIV-1 entry into CD4+ T lymphocytes. Taken together, it can be concluded from these results that C60 can be used as a lead for the development of anti-HIV-1 therapeutics or microbicides for the treatment and prevention of HIV-1 infection, as well as a molecular probe to study the fusogenic mechanism of HIV-1.
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