A chemoenzymatic approach to the synthesis of glycopeptide antibiotic analogues.
A chemoenzymatic approach to the synthesis of glycopeptide antibiotic analogues.
复制标题
合成糖肽抗生素类似物的化学酶方法。
DOI：
10.1002/anie.202003726
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发表时间：
2020
影响因子：
--
通讯作者：
J. D. De Voss
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
M. Cryle;J. Tailhades;Yongwei Zhao;Candace Ho;Anja Greule;I. Ahmed;M. Schoppet;Ketav Kulkarni;R. Goode;R. Schittenhelm;J. D. De Voss
糖肽类抗生素（Glycopeptide antibiotics，GPAs）是一类重要的抗生素，由于其独特的高度交联的结构，其合成具有很高的挑战性。鉴于此，这一关键化合物类别的合成生产和多样化仍然不切实际。此外，GPA的生物合成再工程的可能性尚不可行，因为生物合成交联酶对改变的底物的选择性在很大程度上是未知的。在这里，我们表明，肽合成与酶促环化的组合，使新的例子的GPA的形成，并提供了这些关键酶的效用的指示。通过在体外访问生物合成过程，我们确定了肽的修饰，酶耐受，也可以揭示底物不耐受的机制基础，如果存在。使用这种方法，我们接下来特异性地激活GPA内的修饰残基，以便在以前无法到达的位置进行功能化，从而在GPA环化完成后提供后期化学功能化的可能性。
The glycopeptide antibiotics (GPAs) are important antibiotics that are highly challenging to synthesise due to their unique and heavily crosslinked structure. Given this, the synthetic production and diversification of this key compound class remains impractical. Furthermore, the possibility of biosynthetic reengineering of GPAs is not yet feasible as the selectivity of the biosynthetic crosslinking enzymes for altered substrates is largely unknown. Here, we show that the combination of peptide synthesis with enzymatic cyclisation enables the formation of novel examples of GPAs and provides an indication of the utility of these crucial enzymes. By accessing the biosynthetic process in vitro , we identify peptide modifications that are enzymatically tolerated and can also reveal the mechanistic basis for substrate intolerance where present. Using this approach, we next specifically activate modified residues within GPAs for functionalisation at previously inaccessible positions, offering the possibility of late-stage chemical functionalisation after GPA cyclisation is complete.
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