Divergent single cell transcriptome and epigenome alterations in ALS and FTD patients with C9orf72 mutation.
Divergent single cell transcriptome and epigenome alterations in ALS and FTD patients with C9orf72 mutation.
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DOI：
10.1038/s41467-023-41033-y
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发表时间：
2023-09-15
影响因子：
16.6
通讯作者：
Dracheva, Stella
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li, Junhao;Jaiswal, Manoj K.;Chien, Jo-Fan;Kozlenkov, Alexey;Jung, Jinyoung;Zhou, Ping;Gardashli, Mahammad;Pregent, Luc J.;Engelberg-Cook, Erica;Dickson, Dennis W.;Belzil, Veronique V.;Mukamel, Eran A.;Dracheva, Stella
C9 orf 72（C9）基因的重复扩增是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）最常见的遗传原因。在这里，我们研究单核转录组学（snRNA-seq）和表观基因组学（snATAC-seq）在死后的运动和额叶皮质从C9-ALS，C9-FTD，和对照供体。C9-ALS供体表现出基因表达的普遍改变，伴随着染色质可及性和组蛋白修饰的一致变化。最大的变化发生在上层和深层兴奋性神经元，以及星形胶质细胞。在神经元中，这些变化意味着蛋白质稳态、代谢和蛋白质表达途径的增加，以及神经元功能的降低。在星形胶质细胞中，这些变化表明激活和结构重塑。相反，C9-FTD供体的额叶皮质中高质量神经元细胞核较少，神经胶质细胞中有许多基因表达变化。这些发现强调了C9-ALS和C9-FTD中的背景依赖性分子破坏，表明了对细胞类型，脑区域和疾病的独特影响。C9 ORF 72基因中的非编码重复扩增是ALS和额颞叶痴呆的最常见原因。在这里，作者对这些患者大脑中的基因表达和表观遗传调控进行了单细胞分析，并强调了星形胶质细胞和神经元在神经变性中的作用。
A repeat expansion in the C9orf72 (C9) gene is the most common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD). Here we investigate single nucleus transcriptomics (snRNA-seq) and epigenomics (snATAC-seq) in postmortem motor and frontal cortices from C9-ALS, C9-FTD, and control donors. C9-ALS donors present pervasive alterations of gene expression with concordant changes in chromatin accessibility and histone modifications. The greatest alterations occur in upper and deep layer excitatory neurons, as well as in astrocytes. In neurons, the changes imply an increase in proteostasis, metabolism, and protein expression pathways, alongside a decrease in neuronal function. In astrocytes, the alterations suggest activation and structural remodeling. Conversely, C9-FTD donors have fewer high-quality neuronal nuclei in the frontal cortex and numerous gene expression changes in glial cells. These findings highlight a context-dependent molecular disruption in C9-ALS and C9-FTD, indicating unique effects across cell types, brain regions, and diseases. Non-coding repeat expansion in the C9ORF72 gene is the most frequent cause of ALS and frontotemporal dementia. Here, the authors performed single cell analyses of gene expression and epigenetic regulation in these patients’ brains and emphasized the role of astrocytes and neurons in neurodegeneration.
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影响因子：
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作者：
Ash PE;Bieniek KF;Gendron TF;Caulfield T;Lin WL;Dejesus-Hernandez M;van Blitterswijk MM;Jansen-West K;Paul JW 3rd;Rademakers R;Boylan KB;Dickson DW;Petrucelli L
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Candelise N;Salvatori I;Scaricamazza S;Nesci V;Zenuni H;Ferri A;Valle C
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