Adding an Artificial Tail-Anchor to a Peptide-Based HIV-1 Fusion Inhibitor for Improvement of Its Potency and Resistance Profile.
Adding an Artificial Tail-Anchor to a Peptide-Based HIV-1 Fusion Inhibitor for Improvement of Its Potency and Resistance Profile.
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在基于肽的 HIV-1 融合抑制剂中添加人工尾锚以提高其效力和耐药性。
DOI：
10.3390/molecules22111996
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发表时间：
2017-11-20
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Jiang S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Su S;Ma Z;Hua C;Li W;Lu L;Jiang S
来源于人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）包膜蛋白跨膜亚基gp 41的C-末端七肽重复序列（NHR）的肽，如T20（恩夫韦肽），可与gp 41的N-末端七肽重复序列（NHR）结合并阻断六螺旋束（6-HB）的形成，从而抑制HIV-1与靶细胞的融合。然而，由于T20的低效力和耐药的遗传屏障，其临床应用受到限制。HP 23是最短的抗HIV-1多肽，具有比T20更好的抗HIV-1活性，但在HIV-1 gp 41中存在E49 K突变的毒株将对HP 23产生耐药性E6的C-末端与Gp 41 NHR N-末端区域中的浅口袋结合。新设计的肽，命名为HP 23-E6-IDL，对广谱HIV-1毒株的效力比HP 23高约2至16倍，对耐HP 23的HIV-1突变体的效力高12倍以上。这些发现表明，将锚尾添加到抗病毒肽的C末端将允许与gp 41 NHR中的口袋结合，这可能增加肽的抗病毒功效及其耐药性的遗传屏障。
Peptides derived from the C-terminal heptad repeat (CHR) of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) envelope protein transmembrane subunit gp41, such as T20 (enfuvirtide), can bind to the N-terminal heptad repeat (NHR) of gp41 and block six-helix bundle (6-HB) formation, thus inhibiting HIV-1 fusion with the target cell. However, clinical application of T20 is limited because of its low potency and genetic barrier to resistance. HP23, the shortest CHR peptide, exhibits better anti-HIV-1 activity than T20, but the HIV-1 strains with E49K mutations in gp41 will become resistant to it. Here, we modified HP23 by extending its C-terminal sequence using six amino acid residues (E6) and adding IDL (Ile-Asp-Leu) to the C-terminus of E6, which is expected to bind to the shallow pocket in the gp41 NHR N-terminal region. The newly designed peptide, designated HP23-E6-IDL, was about 2- to 16-fold more potent than HP23 against a broad spectrum of HIV-1 strains and more than 12-fold more effective against HIV-1 mutants resistant to HP23. These findings suggest that addition of an anchor–tail to the C-terminus of a CHR peptide will allow binding with the pocket in the gp41 NHR that may increase the peptide’s antiviral efficacy and its genetic barrier to resistance.
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