Discovery and Characterization of ZUFSP/ZUP1, a Distinct Deubiquitinase Class Important for Genome Stability.
Discovery and Characterization of ZUFSP/ZUP1, a Distinct Deubiquitinase Class Important for Genome Stability.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2018.02.023
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发表时间：
2018-04-05
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Kulathu Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kwasna D;Abdul Rehman SA;Natarajan J;Matthews S;Madden R;De Cesare V;Weidlich S;Virdee S;Ahel I;Gibbs-Seymour I;Kulathu Y
去泛素化酶（DUBs）是泛素信号转导的重要调节因子。在这里，我们报告了ZUFSP/C6orf113中去泛素化活性的发现。ZUFSP与泛素复合物的高分辨率晶体结构揭示了泛素识别和催化的几个独特特征。我们的分析表明，ZUFSP是一个新的DUB与任何已知的DUB没有同源性，导致我们将ZUFSP分类为第七DUB家族。有趣的是，最小催化结构域不裂解多聚泛素。我们确定了两个泛素结合结构域的ZUFSP：ZHA（ZUFSP螺旋臂），结合到远端泛素和非典型的UBZ结构域的ZUFSP结合到聚泛素。重要的是，这两个结构域对于ZUFSP选择性切割K63连接的多聚泛素是必需的。我们发现，ZUFSP定位于DNA损伤，在那里它在基因组稳定性途径中起着重要作用，起到防止自发DNA损伤的作用，并促进细胞存活以应对外源性DNA损伤。DUB谱鉴定ZUFSP/ZUP1为切割K63链的不同DUB类高分辨率晶体结构揭示了Ub识别和催化机制，在ZUFSP中鉴定的Ub结合UBZ和ZHA结构域对于DUB活性是必不可少的，ZUFSP防止基因组不稳定性并促进DNA损伤后的细胞存活。发现ZUFSP/ZUP1是一种新的去泛素化酶，特异性切割K63连接的多聚泛素。他们确定了ZUFSP中对酶活性至关重要的两个泛素结合结构域。ZUFSP是一种主要的核DUB，在维持基因组稳定性方面具有重要作用。
Deubiquitinating enzymes (DUBs) are important regulators of ubiquitin signaling. Here, we report the discovery of deubiquitinating activity in ZUFSP/C6orf113. High-resolution crystal structures of ZUFSP in complex with ubiquitin reveal several distinctive features of ubiquitin recognition and catalysis. Our analyses reveal that ZUFSP is a novel DUB with no homology to any known DUBs, leading us to classify ZUFSP as the seventh DUB family. Intriguingly, the minimal catalytic domain does not cleave polyubiquitin. We identify two ubiquitin binding domains in ZUFSP: a ZHA (ZUFSP helical arm) that binds to the distal ubiquitin and an atypical UBZ domain in ZUFSP that binds to polyubiquitin. Importantly, both domains are essential for ZUFSP to selectively cleave K63-linked polyubiquitin. We show that ZUFSP localizes to DNA lesions, where it plays an important role in genome stability pathways, functioning to prevent spontaneous DNA damage and also promote cellular survival in response to exogenous DNA damage. DUB profiling identifies ZUFSP/ZUP1 as distinct DUB class that cleaves K63 chains High-resolution crystal structure reveals mechanisms of Ub recognition and catalysis Ub binding UBZ and ZHA domains identified in ZUFSP are essential for DUB activity ZUFSP prevents genome instability and promotes cellular survival following DNA damage Kwasna et al. discover ZUFSP/ZUP1 as a new deubiquitinase class specific at cleaving K63-linked polyubiquitin. They identify two ubiquitin binding domains in ZUFSP that are essential for enzyme activity. ZUFSP is a predominantly nuclear DUB with important roles in maintaining genome stability.
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DOI：
10.1038/nrd.2017.152
发表时间：
2018-01
期刊：
Nature reviews. Drug discovery
影响因子：
--
作者：
Harrigan JA;Jacq X;Martin NM;Jackson SP
通讯作者：
Jackson SP
影响因子：
16
作者：
Békés M;van der Heden van Noort GJ;Ekkebus R;Ovaa H;Huang TT;Lima CD
通讯作者：
Lima CD
影响因子：
6
作者：
Daniel J;Liebau E
通讯作者：
Liebau E
影响因子：
12.3
作者：
Carpenter AE;Jones TR;Lamprecht MR;Clarke C;Kang IH;Friman O;Guertin DA;Chang JH;Lindquist RA;Moffat J;Golland P;Sabatini DM
通讯作者：
Sabatini DM
影响因子：
16
作者：
Elia AE;Boardman AP;Wang DC;Huttlin EL;Everley RA;Dephoure N;Zhou C;Koren I;Gygi SP;Elledge SJ
通讯作者：
Elledge SJ