Cbl controls EGFR fate by regulating early endosome fusion.
Cbl controls EGFR fate by regulating early endosome fusion.
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DOI：
10.1126/scisignal.2000217
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发表时间：
2009-12-22
影响因子：
7.3
通讯作者：
Lill NL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Visser Smit GD;Place TL;Cole SL;Clausen KA;Vemuganti S;Zhang G;Koland JG;Lill NL
泛素连接酶Cbl的残基1-434通过增强受体泛素化、下调和溶酶体降解来控制表皮生长因子受体（EGF-R）信号传导。Cbl 1-434包含酪氨酸激酶结合结构域、接头区、RING指（RF）和RF尾氨基酸420-436的子集。使用全长丙氨酸取代突变体，我们证明了Cbl RF尾调节生物化学上不同的EGF-R内吞检查点：1）EGF-R泛素化上游的hSprouty 2的Cbl和泛素依赖性降解（被Cbl V431 A损害）;和2）内体运输调节剂Hrs的Cbl和EGF-R依赖性去磷酸化或降解（被Cbl F434 A损害）。去调节的Hrs磷酸化与早期内体融合和EGF-R降解的抑制相关。这是Cbl可以通过控制分选内体的融合来调节受体命运的第一个证据。我们推测，这是通过调节酪氨酸磷酸化的Hrs的产生和损失。
Residues 1-434 of the ubiquitin ligase Cbl control epidermal growth factor receptor (EGF-R) signaling by enhancing receptor ubiquitination, downregulation, and lysosomal degradation. Cbl 1-434 comprises a tyrosine kinase-binding domain, linker region, RING finger (RF), and a subset of the RF tail amino acids 420-436. Using full-length alanine substitution mutants, we demonstrate that the Cbl RF tail regulates biochemically distinct EGF-R endocytosis checkpoints: 1) Cbl- and ubiquitin-dependent degradation of hSprouty2 upstream of EGF-R ubiquitination (compromised by Cbl V431A); and 2) Cbl- and EGF-R-dependent dephosphorylation or degradation of the endosomal trafficking regulator Hrs (compromised by Cbl F434A). Deregulated Hrs phosphorylation correlates with the inhibition of both early endosome fusion and EGF-R degradation. This is the first evidence that Cbl can regulate receptor fate by controlling the fusion of sorting endosomes. We postulate that it does so by modulating the generation and loss of tyrosine phosphorylated Hrs.
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