JAK/STAT pathway inhibition overcomes IL7-induced glucocorticoid resistance in a subset of human T-cell acute lymphoblastic leukemias.
JAK/STAT pathway inhibition overcomes IL7-induced glucocorticoid resistance in a subset of human T-cell acute lymphoblastic leukemias.
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DOI：
10.1038/leu.2017.136
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发表时间：
2017-12
期刊：
影响因子：
11.4
通讯作者：
Hermiston ML
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Delgado-Martin C;Meyer LK;Huang BJ;Shimano KA;Zinter MS;Nguyen JV;Smith GA;Taunton J;Winter SS;Roderick JR;Kelliher MA;Horton TM;Wood BL;Teachey DT;Hermiston ML
虽然 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 儿童的预后已显着改善，但复发/难治性疾病患者的生存率仍然很低。先前的研究表明，复发时糖皮质激素（GC）耐药比其他化疗耐药更常见。此外，在泼尼松前期未能清除外周原始细胞与新诊断患者复发风险升高相关。在这里，我们表明，早期胸腺前体 (ETP) T-ALL 以及非 ETP T-ALL 的子集在诊断时就存在内在的 GC 耐药性。 GC 耐药性非 ETP T-ALL 的特点是响应白细胞介素 7 (IL7) 刺激而强烈诱导 JAK/STAT 信号传导。去除 IL7 或抑制 JAK/STAT 信号传导可使这些 T-ALL 以及 ETP T-ALL 的子集对 GC 敏感。 GC 地塞米松和 JAK1/2 抑制剂鲁索替尼的组合改变了具有 IL7 依赖性 GC 耐药性的样品中促凋亡因子和抗凋亡因子之间的平衡，但在不依赖于 IL7 的 GC 耐药性样品中却没有改变。总之，这些数据表明，添加鲁索替尼或其他 IL7 受体/JAK/STAT 信号传导抑制剂可能会增强 GC 在生物学定义的 T-ALL 亚群中的疗效。
While outcomes for children with T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) have improved dramatically, survival rates for patients with relapsed/refractory disease remain dismal. Prior studies indicate that glucocorticoid (GC) resistance is more common than resistance to other chemotherapies at relapse. In addition, failure to clear peripheral blasts during a prednisone prophase correlates with an elevated risk of relapse in newly diagnosed patients. Here we show that intrinsic GC resistance is present at diagnosis in early thymic precursor (ETP) T-ALLs as well as in a subset of non-ETP T-ALLs. GC-resistant non-ETP T-ALLs are characterized by strong induction of JAK/STAT signaling in response to interleukin-7 (IL7) stimulation. Removing IL7 or inhibiting JAK/STAT signaling sensitizes these T-ALLs, and a subset of ETP T-ALLs, to GCs. The combination of the GC dexamethasone and the JAK1/2 inhibitor ruxolitinib altered the balance between pro- and anti-apoptotic factors in samples with IL7-dependent GC resistance, but not in samples with IL7-independent GC resistance. Together, these data suggest that the addition of ruxolitinib or other inhibitors of IL7 receptor/JAK/STAT signaling may enhance the efficacy of GCs in a biologically defined subset of T-ALL.
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