Molecular Basis of Class III Ligand Recognition by PDZ3 in Murine Protein Tyrosine Phosphatase PTPN13.
Molecular Basis of Class III Ligand Recognition by PDZ3 in Murine Protein Tyrosine Phosphatase PTPN13.
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鼠蛋白酪氨酸磷酸酶 PTPN13 中 PDZ3 识别 III 类配体的分子基础
DOI：
10.1016/j.jmb.2018.08.023
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发表时间：
2018
影响因子：
5.6
通讯作者：
Stoll R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Heumann R;Erdmann KS;Stoll R
蛋白质酪氨酸磷酸酶 PTPN13，在小鼠中也称为 PTP-BL，代表一种大型多结构域非跨膜支架蛋白，包含五个连续的 PDZ 结构域。在这里，我们报告了通过多维 NMR 波谱测定的扩展的鼠 PTPN13 PDZ3 结构域的溶液结构，其 apo 形式以及与其生理配体（蛋白激酶 C 相关激酶 2 (PRK2) 的羧基末端）的复合物。无论是在无配体状态还是与 PRK2 复合时，PTPN13 的 PDZ3 都采用经典的紧凑、球状 D/E 折叠。 PTPN13 的 PDZ3 通过位于 EB 链和 DB 螺旋之间的凹槽结合 PRK2 的五个羧基端氨基酸。 PRK2肽以拉长的方式存在于典型的PDZ3结合裂隙中，配体P0和P-2位的氨基酸侧链（半胱氨酸和天冬氨酸）面向EB链和DB螺旋之间的凹槽，而位于P-1和P-3位的色氨酸和丙氨酸的PRK2侧链远离结合裂隙。这些结构是 PDZ 结构域选择性 III 类配体识别的罕见例子，现在为 PTPN13 的 PDZ 结构域与其配体之间的混杂相互作用的详细结构研究提供了基础。它们还将有助于更好地理解这些结构域在由 PTPN13 组装的多蛋白复合物中的支架功能，并最终有助于形成低分子量拮抗剂，甚至可能作用于 PRK2 信号通路以调节肌动蛋白细胞骨架的重排。
Protein tyrosine phosphatase PTPN13, also known as PTP-BL in mice, represents a large multi-domain non-transmembrane scaffolding protein that contains five consecutive PDZ domains. Here, we report the solution structures of the extended murine PTPN13 PDZ3 domain in its apo form and in complex with its physiological ligand, the carboxy-terminus of protein kinase C-related kinase-2 (PRK2), determined by multidimensional NMR spectroscopy. Both in its ligand-free state and when complexed to PRK2, PDZ3 of PTPN13 adopts the classical compact, globular D/E fold. PDZ3 of PTPN13 binds five carboxy-terminal amino acids of PRK2viaa groove located between the EB-strand and the DB-helix. The PRK2 peptide resides in the canonical PDZ3 binding cleft in an elongated manner and the amino acid side chains in position P0 and P-2, cysteine and aspartate, of the ligand face the groove between EB-strand and DB-helix, whereas the PRK2 side chains of tryptophan and alanine located in position P-1 and P-3 point away from the binding cleft. These structures are rare examples of selective class III ligand recognition by a PDZ domain and now provide a basis for the detailed structural investigation of the promiscuous interaction between the PDZ domains of PTPN13 and their ligands. They will also lead to a better understanding of the proposed scaffolding function of these domains in multi-protein complexes assembled by PTPN13 and could ultimately contribute to low molecular weight antagonists that might even act on the PRK2 signaling pathway to modulate rearrangements of the actin cytoskeleton.
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