Antibacterial Properties of Metallocenyl-7-ADCA Derivatives and Structure in Complex with CTX-M β-Lactamase.
Antibacterial Properties of Metallocenyl-7-ADCA Derivatives and Structure in Complex with CTX-M β-Lactamase.
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DOI：
10.1021/acs.organomet.6b00888
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发表时间：
2017-05-08
期刊：
影响因子：
2.8
通讯作者：
Chen Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lewandowski EM;Szczupak Ł;Wong S;Skiba J;Guśpiel A;Solecka J;Vrček V;Kowalski K;Chen Y
合成了6个新的头孢烯基-7-ADCA（7-ADCA = 7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸）共轭物，并通过生物化学和微生物测定评价了它们的抗菌性能。与二茂铁衍生物和参比化合物青霉素G相比，二茂衍生物对DD-羧肽酶64-575（青霉素结合蛋白（PBP））显示出更高水平的抑制。蛋白质X射线晶体学分析显示，一种新烯基化合物与CTX-M β-内酰胺酶E166 A突变体的共价酰基-酶复合物，对应于与负责这些化合物的杀菌活性的PBP的类似复合物。最有趣的是，一个完整的化合物被捕获在晶体包装界面，阐明了第一次的结构，一个β-内酰胺化合物，以前逃避小分子晶体学。我们建议，蛋白质晶体，即使是从生物无关的分子，可以用来确定小分子的结构。
A series of six novel metallocenyl-7-ADCA (metallocenyl = ferrocenyl or ruthenocenyl; 7-ADCA = 7-aminodesacetoxycephalosporanic acid) conjugates were synthesized and their antibacterial properties evaluated by biochemical and microbiological assays. The ruthenocene derivatives showed a higher level of inhibition of DD-carboxypeptidase 64-575, a Penicillin Binding Protein (PBP), than the ferrocene derivatives and the reference compound penicillin G. Protein X-ray crystallographic analysis revealed a covalent acyl-enzyme complex of a ruthenocenyl compound with CTX-M β-lactamase E166A mutant, corresponding to a similar complex with PBPs responsible for the bactericidal activities of these compounds. Most interestingly, an intact compound was captured at the crystal-packing interface, elucidating for the first time the structure of a metallocenyl β-lactam compound that previously eluded small molecule crystallography. We propose that protein crystals, even from biologically unrelated molecules, can be utilized to determine structures of small molecules.
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