TAK1 mediates microenvironment-triggered autocrine signals and promotes triple-negative breast cancer lung metastasis.
TAK1 mediates microenvironment-triggered autocrine signals and promotes triple-negative breast cancer lung metastasis.
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DOI：
10.1038/s41467-018-04460-w
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发表时间：
2018-05-18
影响因子：
16.6
通讯作者：
Yu M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Iriondo O;Liu Y;Lee G;Elhodaky M;Jimenez C;Li L;Lang J;Wang P;Yu M
三阴性乳腺癌（TNBC）是一种高度转移的乳腺癌亚型，其治疗选择有限。因此，迫切需要开发用于转移性TNBC的新治疗。在这里，我们表明，纳米颗粒介导的转化生长因子-β1激活的激酶-1（TAK 1）抑制剂5 Z-7-Oxozeaenol的递送可以抑制大多数测试动物的TNBC肺转移。P38是TNBC细胞中TAK 1介导的对多种细胞因子的应答中TAK 1下游的中心信号。在与巨噬细胞或成纤维细胞共培养后，TNBC细胞分别表达白细胞介素-1（IL 1）或肿瘤坏死因子-α（TNFα）。与TAK 1抑制相比，用重组IL 1受体拮抗剂（IL 1 RA）抑制IL 1信号传导在减少肺转移方面效率较低，这可能是由于来自不同基质细胞的额外TAK 1信号。总之，这些观察结果表明，TAK 1可能通过促进P38介导的正反馈信号传导，在促进TNBC细胞适应肺微环境中发挥核心作用。靶向关键TAK 1-P38信号的方法可以提供抑制TNBC肺转移的新手段。三阴性乳腺癌（TNBC）转移的治疗选择有限。在这里，他们显示了纳米颗粒介导的TAK 1抑制剂5 Z-7-Oxozeaenol的递送以抑制小鼠中的TNBC肺转移，并且TAK 1可能通过P38信号传导介导的正反馈促进肺微环境中的TNBC细胞适应。
Triple-negative breast cancer (TNBC) is a highly metastatic subtype of breast cancer that has limited therapeutic options. Thus, developing novel treatments for metastatic TNBC is an urgent need. Here, we show that nanoparticle-mediated delivery of transforming growth factor-β1-activated kinase-1 (TAK1) inhibitor 5Z-7-Oxozeaenol can inhibit TNBC lung metastasis in most animals tested. P38 is a central signal downstream of TAK1 in TNBC cells in TAK1-mediated response to multiple cytokines. Following co-culturing with macrophages or fibroblasts, TNBC cells express interleukin-1 (IL1) or tumor necrosis factor-α (TNFα), respectively. Compared to TAK1 inhibition, suppressing IL1 signaling with recombinant IL1 receptor antagonist (IL1RA) is less efficient in reducing lung metastasis, possibly due to the additional TAK1 signals coming from distinct stromal cells. Together, these observations suggest that TAK1 may play a central role in promoting TNBC cell adaptation to the lung microenvironment by facilitating positive feedback signaling mediated by P38. Approaches targeting the key TAK1-P38 signal could offer a novel means for suppressing TNBC lung metastasis. Therapeutic options for triple-negative breast cancer (TNBC) metastasis are limited. Here they show nanoparticle-mediated delivery of TAK1 inhibitor 5Z-7-Oxozeaenol to inhibit TNBC lung metastasis in mice, and that TAK1 might promote TNBC cell adaptation in lung microenvironment by positive feedback mediated by P38 signaling.
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