Transcription Factor FOXO3a Is a Negative Regulator of Cytotoxicity of Fusarium mycotoxin in GES-1 Cells
Transcription Factor FOXO3a Is a Negative Regulator of Cytotoxicity of Fusarium mycotoxin in GES-1 Cells
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转录因子 FOXO3a 是 GES-1 细胞中镰刀菌毒素细胞毒性的负调节因子
DOI：
10.1093/toxsci/kfy216
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发表时间：
2018-08
影响因子：
3.8
通讯作者：
Aibo Wu
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yunxia Yang;Song Yu;Na Liu;Haibin Xu;Yongning Wu;Peilong Wang;Xiaoou Su;Yucai Liao;Sarah De Saeger;Hans-Ulrich Humpf;Aibo Wu
镰孢菌病原体霉菌毒素脱氧雪腐镰刀菌烯醇 (DON) 细胞毒性的分子机制和关键因素很少被阐明。在这项研究中，首次在 DON 暴露下的人胃上皮 (GES-1) 细胞中观察到 ROS 快速增加。还检测到线粒体 DNA 损伤、呼吸链受损、耗氧率 (OCR) 值降低以及 G2/M 细胞周期停滞和细胞凋亡。通过大规模差异表达基因微阵列、高含量和RNAi分析的组合方法，发现了叉头盒O3（FOXO3a）的转录因子具有重要的功能，在核易位激活后调节一些与线粒体毒性和细胞死亡相关的凋亡基因。即，FOXO3a 的敲低降低了 DON 对 GES-1 细胞的细胞毒性。此外，敲除秀丽隐杆线虫中的 FOXO 直系同源物 DAF16 会增加对 DON 诱导的细胞毒性的抵抗力。同时，新提出了DON诱导细胞毒性的ROS/JNK/FOXO3a信号通路。总的来说，FOXO3a 通过 ROS/JNK/FOXO3a 作为与 DON 诱导的细胞毒性相关的负调节因子发挥着关键作用，并有可能扩展到其他物质。
Molecular mechanism and key factors responsible for cytotoxicity against mycotoxin deoxynivalenol (DON) from Fusarium pathogens are rarely elucidated. In this study, rapid increases of ROS were first observed in human gastric epithelial (GES-1) cells under DON exposure. Mitochondrial DNA damage, impaired respiratory chain, and decreased oxygen consumption rate (OCR) values, as well as G2/M cell cycle arrest and apoptosis, were also detected. Via combinatorial approaches of a large-scale microarray of differentially expressed genes, high content and RNAi analysis, a transcription factor of Forkhead box O3 (FOXO3a) was found with crucial functionalities, regulated some apoptotic genes associated with mitochondrial toxicity and cell death after activation by nuclear translocation. Namely, knockdown of FOXO3a decreased the cytotoxicity of DON to GES-1 cells. Moreover, knockdown of the FOXO ortholog DAF16 in Caenorhabditis elegans increased the resistance to DON-induced cytotoxicity. Simultaneously, the signaling pathway of ROS/JNK/FOXO3a of DON-induced cytotoxicity was newly proposed. In total, FOXO3a via ROS/JNK/FOXO3a plays a critical role to function as negative regulator associating with DON-induced cytotoxicity, with the potential extending to other substances.
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