Age-related calcium dysregulation linked with tau pathology and impaired cognition in non-human primates.
Age-related calcium dysregulation linked with tau pathology and impaired cognition in non-human primates.
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DOI：
10.1002/alz.12325
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发表时间：
2021-06
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Arnsten AFT
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Datta D;Leslie SN;Wang M;Morozov YM;Yang S;Mentone S;Zeiss C;Duque A;Rakic P;Horvath TL;van Dyck CH;Nairn AC;Arnsten AFT
散发性阿尔茨海默病（AD）的病因学需要非转基因动物模型。使用生物化学和免疫电子显微镜分析了衰老恒河猴背外侧前额叶皮层（dlPFC）和大鼠原代皮层神经元中tau蛋白磷酸化与钙-环磷酸腺苷（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）失调的关系。在老年猕猴中研究了兰尼碱受体（RyRs）钙泄漏对神经元放电和认知能力的影响。老年猴自然产生过度磷酸化的tau，包括AD生物标志物（AT 8（pS202/pT 205）和pT 217）和早期tau病理标志物（pS214和pS356），这些标志物与钙渗漏增加的证据（pS2808-RyR 2）相关。钙离子还在体外调节早期tau蛋白磷酸化。在dlPFC锥体细胞树突内观察到钙结合蛋白、钙结合蛋白和磷酸二酯酶PDE 4D的年龄相关性降低。用S107阻断RyRs改善了老年猕猴的神经元放电和认知能力。钙信号转导失调会导致tau蛋白病变，并提供潜在的治疗靶点。
The etiology of sporadic Alzheimer's disease (AD) requires non‐genetically modified animal models. The relationship of tau phosphorylation to calcium‐cyclic adenosine monophosphate (cAMP)‐protein kinase A (PKA) dysregulation was analyzed in aging rhesus macaque dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC) and rat primary cortical neurons using biochemistry and immuno‐electron microscopy. The influence of calcium leak from ryanodine receptors (RyRs) on neuronal firing and cognitive performance was examined in aged macaques. Aged monkeys naturally develop hyperphosphorylated tau, including AD biomarkers (AT8 (pS202/pT205) and pT217) and early tau pathology markers (pS214 and pS356) that correlated with evidence of increased calcium leak (pS2808‐RyR2). Calcium also regulated early tau phosphorylation in vitro. Age‐related reductions in the calcium‐binding protein, calbindin, and in phosphodiesterase PDE4D were seen within dlPFC pyramidal cell dendrites. Blocking RyRs with S107 improved neuronal firing and cognitive performance in aged macaques. Dysregulated calcium signaling confers risk for tau pathology and provides a potential therapeutic target.
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DOI：
10.3233/jad-180618
发表时间：
2018
期刊：
Journal of Alzheimer's disease : JAD
影响因子：
--
作者：
Gant JC;Kadish I;Chen KC;Thibault O;Blalock EM;Porter NM;Landfield PW
通讯作者：
Landfield PW
磷酸二酯酶PDE4D在老年大鼠的额叶皮层中降低，并与工作记忆性能正相关，并与TAU的PKA磷酸化成反比。
影响因子：
4.8
作者：
Leslie SN;Datta D;Christensen KR;van Dyck CH;Arnsten AFT;Nairn AC
通讯作者：
Nairn AC
影响因子：
2.9
作者：
Ekinci, FJ;Shea, TB
通讯作者：
Shea, TB
DOI：
10.1523/jneurosci.6410-09.2010
发表时间：
2010-06-02
期刊：
The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
影响因子：
--
作者：
Dumitriu D;Hao J;Hara Y;Kaufmann J;Janssen WG;Lou W;Rapp PR;Morrison JH
通讯作者：
Morrison JH
影响因子：
2.9
作者：
Datta D;Enwright JF;Arion D;Paspalas CD;Morozov YM;Lewis DA;Arnsten AFT
通讯作者：
Arnsten AFT