Mapping Phosphodiesterase 4D (PDE4D) in Macaque Dorsolateral Prefrontal Cortex: Postsynaptic Compartmentalization in Layer III Pyramidal Cell Circuits.
Mapping Phosphodiesterase 4D (PDE4D) in Macaque Dorsolateral Prefrontal Cortex: Postsynaptic Compartmentalization in Layer III Pyramidal Cell Circuits.
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DOI：
10.3389/fnana.2020.578483
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发表时间：
2020
影响因子：
2.9
通讯作者：
Arnsten AFT
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Datta D;Enwright JF;Arion D;Paspalas CD;Morozov YM;Lewis DA;Arnsten AFT
环磷酸腺苷（cAMP）信号对灵长类动物背外侧前额叶皮层（dlPFC）的认知功能具有强大的负面影响，它可打开钾离子通道以降低神经元放电并损害工作记忆，还会增加衰老神经元中的tau蛋白磷酸化。这与cAMP在经典回路中的作用形成对比，在经典回路中它可增强可塑性和递质释放。磷酸二酯酶4（PDE4）同工酶调节cAMP的作用，因此一直是研究和药物研发的重点。先前的研究主要集中在PDE4A和PDE4B在dlPFC中的定位，但PDE4D也备受关注，因为它是灵长类联合皮层中主要的PDE4同工酶，且在人类dlPFC中PDE4D的表达随年龄增长而降低。在此我们利用激光捕获显微切割转录组学技术，发现与人类dlPFC的第三层中γ-氨基丁酸能（GABAergic）的小白蛋白中间神经元相比，PDE4D的信使核糖核酸（mRNA）在锥体细胞中富集。在恒河猴中进行的一项平行研究利用高空间分辨率免疫电子显微镜清晰地揭示了PDE4D在灵长类dlPFC中的超微结构位置，这在人类尸检组织中是无法做到的。PDE4D在与微管、线粒体以及可能的滑面内质网（SER）相关的树突中尤为显著。在树突棘中有大量的突触后标记，与谷氨酸能样轴棘突触附近的SER棘器相关，但在轴突终末标记稀少。我们还观察到在包裹谷氨酸能连接的星形胶质细胞小叶的突触周围有密集的PDE4D标记。这些数据表明，PDE4D处于关键位置，可调节dlPFC谷氨酸能突触和回路中的cAMP信号，特别是在突触后区室，它定位于此处以影响cAMP对细胞内运输、线粒体生理学和细胞内钙释放的作用。
cAMP signaling has powerful, negative effects on cognitive functions of the primate dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC), opening potassium channels to reduce firing and impair working memory, and increasing tau phosphorylation in aging neurons. This contrasts with cAMP actions in classic circuits, where it enhances plasticity and transmitter release. PDE4 isozymes regulate cAMP actions, and thus have been a focus of research and drug discovery. Previous work has focused on the localization of PDE4A and PDE4B in dlPFC, but PDE4D is also of great interest, as it is the predominant PDE4 isoform in primate association cortex, and PDE4D expression decreases with aging in human dlPFC. Here we used laser-capture microdissection transcriptomics and found that PDE4D message is enriched in pyramidal cells compared to GABAergic PV-interneurons in layer III of the human dlPFC. A parallel study in rhesus macaques using high-spatial resolution immunoelectron microscopy revealed the ultrastructural locations of PDE4D in primate dlPFC with clarity not possible in human post-mortem tissue. PDE4D was especially prominent in dendrites associated with microtubules, mitochondria, and likely smooth endoplasmic reticulum (SER). There was substantial postsynaptic labeling in dendritic spines, associated with the SER spine-apparatus near glutamatergic-like axospinous synapses, but sparse labeling in axon terminals. We also observed dense PDE4D labeling perisynaptically in astroglial leaflets ensheathing glutamatergic connections. These data suggest that PDE4D is strategically positioned to regulate cAMP signaling in dlPFC glutamatergic synapses and circuits, especially in postsynaptic compartments where it is localized to influence cAMP actions on intracellular trafficking, mitochondrial physiology, and internal calcium release.
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DOI：
10.1074/jbc.m110.203604
发表时间：
2011-04-08
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
Blackman BE;Horner K;Heidmann J;Wang D;Richter W;Rich TC;Conti M
通讯作者：
Conti M
DOI：
10.1523/jneurosci.2581-12.2012
发表时间：
2012-10-03
期刊：
The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience
影响因子：
--
作者：
Amatrudo JM;Weaver CM;Crimins JL;Hof PR;Rosene DL;Luebke JI
通讯作者：
Luebke JI
影响因子：
8.2
作者：
Bitanihirwe, Byron K. Y.;Woo, Tsung-Ung W.
通讯作者：
Woo, Tsung-Ung W.
影响因子：
11
作者：
Arion, D.;Corradi, J. P.;Tang, S.;Datta, D.;Boothe, F.;He, A.;Cacace, A. M.;Zaczek, R.;Albright, C. F.;Tseng, G.;Lewis, D. A.
通讯作者：
Lewis, D. A.
影响因子：
16.2
作者：
Arnsten AF;Wang MJ;Paspalas CD
通讯作者：
Paspalas CD