Modulation of OSCP mitigates mitochondrial and synaptic deficits in a mouse model of Alzheimer's pathology.
Modulation of OSCP mitigates mitochondrial and synaptic deficits in a mouse model of Alzheimer's pathology.
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OSCP的调节减轻了阿尔茨海默病病理学小鼠模型中的线粒体和突触缺陷。
DOI：
10.1016/j.neurobiolaging.2020.09.018
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发表时间：
2021-03
影响因子：
4.2
通讯作者：
Du H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gauba E;Sui S;Tian J;Driskill C;Jia K;Yu C;Rughwani T;Wang Q;Kroener S;Guo L;Du H
突触功能障碍是阿尔茨海默病（AD）认知障碍的基础。累积的证据表明AD中线粒体功能障碍和突触缺陷之间存在密切联系。我们先前发现寡霉素敏感性赋予蛋白（OSCP）功能障碍在AD脑和AD病理学小鼠模型（5xFAD小鼠）中产生明显的神经元线粒体缺陷。在这里，我们通过在体内5xFAD小鼠神经元中过表达OSCP来预防OSCP功能障碍（Thy-1 OSCP/5xFAD小鼠）。这种方法保护了OSCP的表达，并减少了淀粉样蛋白β（Aβ）与膜结合OSCP的相互作用。OSCP过表达也减轻了F1 Fo ATP合酶的失调，并保留了线粒体功能。此外，OSCP调节可抵抗Aβ介导的轴突线粒体动力学和运动缺陷。与保留的神经元线粒体功能一致，OSCP过表达改善了5xFAD小鼠中的突触损伤，如通过保留的突触密度、减少的补体依赖性突触消除和改善的突触传递所证明的，从而导致保留的空间学习和记忆。总之，我们的研究结果表明，在AD相关疾病的突触应激的发展中，OSCP功能障碍的后果，并暗示OSCP调制作为一种潜在的治疗策略。
Synaptic failure underlies cognitive impairment in Alzheimer’s disease (AD). Cumulative evidence suggests a strong link between mitochondrial dysfunction and synaptic deficits in AD. We previously found that oligomycin-sensitivity conferring protein (OSCP) dysfunction produces pronounced neuronal mitochondrial defects in AD brains and a mouse model of AD pathology (5xFAD mice). Here, we prevented OSCP dysfunction by overexpressing OSCP in 5xFAD mouse neurons in vivo (Thy-1 OSCP/5xFAD mice). This approach protected OSCP expression and reduced interaction of amyloid beta (Aβ) with membrane-bound OSCP. OSCP overexpression also alleviated F1Fo ATP synthase deregulation and preserved mitochondrial function. Moreover, OSCP modulation conferred resistance to Aβ-mediated defects in axonal mitochondrial dynamics and motility. Consistent with preserved neuronal mitochondrial function, OSCP overexpression ameliorated synaptic injury in 5xFAD mice as demonstrated by preserved synaptic density, reduced complement-dependent synapse elimination, and improved synaptic transmission, leading to preserved spatial learning and memory. Taken together, our findings show the consequences of OSCP dysfunction in the development of synaptic stress in AD-related conditions and implicate OSCP modulation as a potential therapeutic strategy.
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DOI：
10.1073/pnas.1006586107
发表时间：
2010-10-26
影响因子：
11.1
作者：
Du, Heng;Guo, Lan;Yan, Shirley ShiDu
通讯作者：
Yan, Shirley ShiDu
影响因子：
2.6
作者：
ADELSTEIN, TB;KESNER, RP;STRASSBERG, DS
通讯作者：
STRASSBERG, DS
影响因子：
3.7
作者：
Guo L;Du H;Yan S;Wu X;McKhann GM;Chen JX;Yan SS
通讯作者：
Yan SS
影响因子：
82.9
作者：
Du, Heng;Guo, Lan;Fang, Fang;Chen, Doris;Sosunov, Alexander A.;McKhann, Guy M.;Yan, Yilin;Wang, Chunyu;Zhang, Hong;Molkentin, Jeffery D.;Gunn-Moore, Frank J.;Vonsattel, Jean Paul;Arancio, Ottavio;Chen, John Xi;Du Yan, Shi
通讯作者：
Du Yan, Shi
DOI：
10.1073/pnas.1401591111
发表时间：
2014-07-22
影响因子：
11.1
作者：
Alavian, Kambiz N.;Beutner, Gisela;Jonas, Elizabeth A.
通讯作者：
Jonas, Elizabeth A.