Mammalian eIF4E2-GSK3β maintains basal phosphorylation of p53 to resist senescence under hypoxia.
Mammalian eIF4E2-GSK3β maintains basal phosphorylation of p53 to resist senescence under hypoxia.
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哺乳动物EIF4E2GSK3β维持P53的基础磷酸化，以抵抗缺氧条件下的衰老。
DOI：
10.1038/s41419-022-04897-4
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发表时间：
2022-05-14
影响因子：
9
通讯作者：
Zhang, Min
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sun, Lei;Yang, He;He, Dong;Chen, Jian;Dong, Zhiqiang;Luo, Shaoxiang;Liang, Huiting;Cao, Yu;Cai, Bingcheng;Zhang, Min
缺氧调节衰老，但其生理联系尚不清楚。在这里，我们发现缺氧激活的翻译起始因子eIF4E2与GSK3β相互作用以维持p53的磷酸化，从而抵抗缺氧下的衰老。rna结合蛋白RBM38与eIF4E相互作用抑制p53的翻译，但gsk3 β介导的Ser195磷酸化破坏了RBM38-eIF4E相互作用。通过对RBM38磷酸化的研究，我们发现eIF4E2-GSK3β通路特异性调控脯氨酸定向丝氨酸/苏氨酸磷酸化（S/T-P）。重要的是，阻断eIF4E2-GSK3β相互作用的肽e2-I或G3-I可以在多个位点抑制p53的基础S/T-P磷酸化，从而通过转录抑制诱导衰老。此外，通过eIF4E2与GSK3β结合的结构域筛选了一个纳米小体，该纳米小体抑制S/T-P磷酸化，促进衰老。此外，缺氧通过介导GSK3β的s -亚硝基化来抑制eIF4E2-GSK3β通路。阻断eIF4E2-GSK3β相互作用可促进缺氧条件下肝脏衰老，从而导致肝纤维化，最终加速N， N-二乙基亚硝胺（DEN）诱导的肿瘤发生。有趣的是，具有gsk3 β结合基元的eIF4E2亚型仅存在于哺乳动物中，其保护斑马鱼心脏免受缺氧。总之，这项研究揭示了哺乳动物eIF4E2-GSK3β通路通过维持p53的基础S/T-P磷酸化来防止衰老，这是组织缺氧适应的基础。
Hypoxia modulates senescence, but their physiological link remains unclear. Here, we found that eIF4E2, a hypoxia-activated translation initiation factor, interacted with GSK3β to maintain phosphorylation of p53, thus resisting senescence under hypoxia. RNA-binding protein RBM38 interacted with eIF4E to inhibit the translation of p53, but GSK3β-mediated Ser195 phosphorylation disrupted the RBM38-eIF4E interaction. Through investigation of RBM38 phosphorylation, we found that the eIF4E2-GSK3β pathway specifically regulated proline-directed serine/threonine phosphorylation (S/T-P). Importantly, peptides e2-I or G3-I that blocking eIF4E2-GSK3β interaction can inhibit the basal S/T-P phosphorylation of p53 at multiple sites, therby inducing senescence through transcriptional inhibition. Additionally, a nanobody was screened via the domain where eIF4E2 bound to GSK3β, and this nanobody inhibited S/T-P phosphorylation to promote senescence. Furthermore, hypoxia inhibited eIF4E2-GSK3β pathway by mediating S-Nitrosylation of GSK3β. Blocking eIF4E2-GSK3β interaction promoted liver senescence under hypoxia, thus leading to liver fibrosis, eventually accelerating N, N-diethylnitrosamine (DEN)-induced tumorigenesis. Interestingly, eIF4E2 isoforms with GSK3β-binding motif exclusively exist in mammals, which protect zebrafish heart against hypoxia. Together, this study reveals a mammalian eIF4E2-GSK3β pathway that prevents senescence by maintaining basal S/T-P phosphorylation of p53, which underlies hypoxia adaptation of tissues.
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DOI：
10.3803/enm.2013.28.4.297
发表时间：
2013-12
期刊：
Endocrinology and metabolism (Seoul, Korea)
影响因子：
--
作者：
Kim YM;Song I;Seo YH;Yoon G
通讯作者：
Yoon G
影响因子：
16
作者：
He L;Gomes AP;Wang X;Yoon SO;Lee G;Nagiec MJ;Cho S;Chavez A;Islam T;Yu Y;Asara JM;Kim BY;Blenis J
通讯作者：
Blenis J
影响因子：
5.3
作者：
Fluegel, Daniela;Goerlach, Agnes;Kietzmann, Thomas
通讯作者：
Kietzmann, Thomas
影响因子：
5.3
作者：
Buschmann, T;Potapova, O;Ronai, Z
通讯作者：
Ronai, Z
影响因子：
37.3
作者：
Eom, Tae-Yeon;Jope, Richard S.
通讯作者：
Jope, Richard S.