Regulation of Yki/Yap subcellular localization and Hpo signaling by a nuclear kinase PRP4K.
Regulation of Yki/Yap subcellular localization and Hpo signaling by a nuclear kinase PRP4K.
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DOI：
10.1038/s41467-018-04090-2
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发表时间：
2018-04-25
影响因子：
16.6
通讯作者：
Jiang J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cho YS;Zhu J;Li S;Wang B;Han Y;Jiang J
Hippo（Hpo）信号通路通过调控Yorkie（Yki）/雅普的亚细胞定位来控制组织生长，该调控经由含有上游激酶Hpo/MST 1/2和下游激酶Warts（Wts）/Lats 1/2的胞质激酶盒进行。在这里，我们表明，PRP 4 K，一种参与mRNA剪接的激酶，磷酸化细胞核中的Yki/雅普，以防止其核积累和限制Hpo途径靶基因的表达。PRP 4K失活加速，而过量的PRP 4K抑制Yki驱动的组织过度生长。PRP 4 K磷酸化Yki/雅普上的Wts/Lats 1/2位点的子集，以抑制Yki/雅普与扇形（Sd）/TEAD转录因子的结合，并排除依赖于核输出的Yki/雅普核定位。此外，PRP 4K抑制培养的乳腺癌细胞的增殖和侵袭性，并且其高表达与乳腺癌患者的良好预后相关。我们的研究揭示了Hpo通路调控的一个未预料到的层面，并表明细胞核中PRP 4 K介导的Yki/雅普磷酸化提供了一种故障安全机制来限制异常通路激活。Hippo信号通路通过调节Yorkie /雅普的亚细胞定位来控制组织生长。在这里，作者表明，PRP 4 K，一种参与mRNA剪接的激酶，磷酸化细胞核中的Yki/雅普，这阻止了它的核积累并抑制了Hippo信号传导。
Hippo (Hpo) signaling pathway controls tissue growth by regulating the subcellular localization of Yorkie (Yki)/Yap via a cytoplasmic kinase cassette containing an upstream kinase Hpo/MST1/2 and a downstream kinase Warts (Wts)/Lats1/2. Here we show that PRP4K, a kinase involved in mRNA splicing, phosphorylates Yki/Yap in the nucleus to prevent its nuclear accumulation and restrict Hpo pathway target gene expression. PRP4K inactivation accelerates whereas excessive PRP4K inhibits Yki-driven tissue overgrowth. PRP4K phosphorylates a subset of Wts/Lats1/2 sites on Yki/Yap to inhibit the binding of Yki/Yap to the Scalloped (Sd)/TEAD transcription factor and exclude Yki/Yap nuclear localization depending on nuclear export. Furthermore, PRP4K inhibits proliferation and invasiveness of cultured breast cancer cells and its high expression correlates with good prognosis in breast cancer patients. Our study unravels an unanticipated layer of Hpo pathway regulation and suggests that PRP4K-mediated Yki/Yap phosphorylation in the nucleus provides a fail-safe mechanism to restrict aberrant pathway activation. The Hippo signaling pathway controls tissue growth by regulating the subcellular localization of Yorkie /Yap. Here the authors show that PRP4K, a kinase involved in mRNA splicing, phosphorylates Yki/Yap in the nucleus, which prevents its nuclear accumulation and inhibits Hippo signaling.
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