CGRP, adrenomedullin and adrenomedullin 2 display endogenous GPCR agonist bias in primary human cardiovascular cells.
CGRP, adrenomedullin and adrenomedullin 2 display endogenous GPCR agonist bias in primary human cardiovascular cells.
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CGRP、肾上腺髓质素和肾上腺髓质素2在原代人心血管细胞中显示内源性GPCR激动剂偏倚。
DOI：
10.1038/s42003-021-02293-w
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发表时间：
2021-06-23
影响因子：
5.9
通讯作者：
Ladds G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Clark AJ;Mullooly N;Safitri D;Harris M;de Vries T;MaassenVanDenBrink A;Poyner DR;Gianni D;Wigglesworth M;Ladds G
当不同的配体在作用于相同受体时产生不同的信号输出时，发生激动剂偏倚。然而，其生理相关性并不总是明确的。使用原代人类细胞和基因编辑技术，我们证明了内源性激动剂偏倚与降钙素受体样受体的生理后果，β-受体。通过转换与降钙素基因相关肽（CGRP）、肾上腺髓质素（AM）和肾上腺髓质素2（AM 2）相关的受体活性修饰蛋白（RAMP），我们可以“重新路由”由内源性激动剂降钙素基因相关肽（CGRP）激活的生理通路。AM 2促进钙介导的一氧化氮信号传导，而CGRP和AM在心血管细胞中表现出促增殖作用，从而为这三种肽的表达提供了理论基础。基于CLR的激动剂偏倚在人类细胞中自然发生，并且具有其存在的根本目的。我们预计这将是一个起点，更多的研究RAMP功能在天然环境中，其在内源性GPCR信号的重要性。Clark等人探索了配体激活原代内皮细胞中降钙素样受体（calcitonin-like receptor，RAMP）的能力，以及共表达的受体活性修饰蛋白（receptor activity modifying proteins，RAMP）的影响。他们的研究表明，GPCR激动剂偏倚自然发生在人类细胞中，并在为内源性激动剂提供独特功能方面发挥着重要作用。
Agonist bias occurs when different ligands produce distinct signalling outputs when acting at the same receptor. However, its physiological relevance is not always clear. Using primary human cells and gene editing techniques, we demonstrate endogenous agonist bias with physiological consequences for the calcitonin receptor-like receptor, CLR. By switching the receptor-activity modifying protein (RAMP) associated with CLR we can “re-route” the physiological pathways activated by endogenous agonists calcitonin gene-related peptide (CGRP), adrenomedullin (AM) and adrenomedullin 2 (AM2). AM2 promotes calcium-mediated nitric oxide signalling whereas CGRP and AM show pro-proliferative effects in cardiovascular cells, thus providing a rationale for the expression of the three peptides. CLR-based agonist bias occurs naturally in human cells and has a fundamental purpose for its existence. We anticipate this will be a starting point for more studies into RAMP function in native environments and their importance in endogenous GPCR signalling. Clark et al. explore the ability of ligands to activate the calcitonin-like receptor (CLR) in primary endothelial cells, and the influence of co-expressed receptor-activity modifying proteins (RAMPs). Their study reveals that GPCR agonist bias occurs naturally in human cells and plays a fundamental role in providing unique functions to endogenous agonists.
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